三維近距離放射治療Ⅱb～Ⅳa期宮頸癌效果及預后觀察

丁文婷，邢 舒，何 麗，陳曉燕

宮頸癌為臨床常見婦科惡性腫瘤，早期宮頸癌可通過手術治療[1-5]，而中晚期宮頸癌患者以放射治療為主的綜合療法為主要治療方案[6-10]。盆腔外照射聯合近距離放射治療為根治性治療宮頸癌的重要方法，其中近距離放射治療主要應用高劑量率或脈沖劑量率近距離192銥源，傳統二維近距離放射治療(two-dimensional brachytherapy, 2D-BT)以A點為計量參考點，劑量評估不精確，與體外照射治療劑量融合困難[11]。近年，隨著計算機技術及影像學技術的飛速發展，以三維影像為基礎的近距離放射治療——三維近距離放射治療(three-dimensional brachytherapy, 3D-BT)在臨床逐漸普及，3D-BT可將體外照射與腔內照射劑量融合，分析內外照射疊加后放射物理劑量及放射生物劑量，而制定更為有效的放射治療計劃[12]。本研究回顧性分析西安交通大學第一附屬醫院收治的212例Ⅱb～Ⅳa期宮頸癌的臨床資料，評估2D-BT和3D-BT治療中晚期宮頸癌的效果及預后。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2017年2月—2018年7月西安交通大學第一附屬醫院收治的符合納入及排除標準的212例Ⅱb～Ⅳa期宮頸癌的臨床資料，其中經3D-BT的108例作為3D-BT組，經2D-BT的104例作為2D-BT組。兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1，具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準同意執行。

表1 采用不同放射治療方法的Ⅱb～Ⅳa期宮頸癌兩組一般資料比較

1.2納入及排除標準 納入標準：①經活組織病理檢查證實為宮頸癌；②年齡≤75歲；③符合2009年國際婦產科協會(federation international of gynecology and obstetrics, FIGO)[13]制定的宮頸癌分期標準Ⅱb～Ⅳa期；④Karnofsky評分[14]>70分；⑤臨床資料完整；⑥患者和(或)其家屬簽署相關知情同意書。排除標準：①有放射治療或化學治療史者；②存在放射治療和化學治療禁忌者；③繼發性宮頸癌者；④妊娠或哺乳期婦女；⑤未按要求完成放射治療者；⑥隨訪時間<1年者。

1.3治療方法 兩組體外照射放射治療期間行同步化學治療(紫杉醇每次60 mg，每周1次，共5～7周期)；體外照射放射治療方案均采用直線加速器(廠家：英國醫科達，型號：Versa HD)調強適形放射治療技術(intensity modulated radiation therapy, IMRT)，處方劑量45.0～50.4 Gy，使用醫科達(北京)醫療器械有限公司生產的Monaco系統設計放射治療計劃，5個野靜態調強機架角度為265、315、45、95和180°，6 MV光子線；定位前服用100 ml碘海醇，并保持膀胱充盈，掃描由腰1椎體上緣至坐骨結節下3 cm，層厚5 mm；靶區勾畫方案采用婦科專家工作組[15]推薦方案，大體腫瘤體積(gross tumor volume, GTV)為影像學可見宮頸腫瘤；臨床靶區(clinical target volume, CTV)包括所有GTV，整個宮頸、子宮、宮旁組織、上1/2陰道(陰道浸潤至下1/3時為全陰道)、盆腔淋巴引流區，上界為腹主動脈分叉處(腹膜后淋巴結轉移時上界為淋巴結上2 cm)，下界為閉孔下緣；計劃靶區(planning target volume, PTV)在CTV基礎上向外擴張0.5～1.0 cm；危及器官(organ-at-risk, OAR)包括直腸、乙狀結腸、膀胱、與靶體積相鄰的腸袢；放射治療劑量要求95%以上PTV處方劑量達45.0～50.4 Gy，分割劑量每次1.8～2.0 Gy，25～28次，每周5次；OAR劑量限制為小腸或結腸V50<10%，骨盆骨V30<50%，膀胱V50<50%，直腸V50<50%，股骨頭V50<5%。

體外照射IMRT 30～40 Gy后行腔內放射治療，體外照射與腔內照射不在同一天進行。2D-BT組取截石位，暴露宮頸，置入宮腔管，宮頸兩側放置陰道施源器，連接醫科達(北京)醫療器械有限公司生產的Micro Seletorn HDR1后裝機，A點處方劑量每次5～6 Gy，每周1次，共5～6次。3D-BT組則在治療前完成清潔灌腸，并留置導尿管，治療時取截石位，放置儀器操作與2D-BT組相同，并將100 ml 0.9%氯化鈉注射液由導尿管注入膀胱，行盆腔CT掃描，由腰5椎體下緣至坐骨結節下3 cm；利用Oncentra系統設計放射治療計劃，施源器三維重建后根據靶區、處方劑量及OAR限量，優化設計，獲得最優計劃，單次處方劑量為6 Gy，每周1次，共5～6次，且要求至少90%CTV達處方劑量，OAR劑量限制為膀胱D2 cm3≤5.4 Gy，直腸或乙狀結腸D2 cm3≤3.9 Gy，小腸D2 cm3≤4.4 Gy。

1.4觀察指標 觀察比較兩組放射治療結束時臨床治療效果，放射治療照射劑量，急性放射性不良反應發生情況，放射治療前及放射治療結束時血清腫瘤標志物水平，以及放射治療1年后預后情況。

①臨床治療效果：放射治療結束時，根據實體瘤客觀療效評價標準1.1版[16]判斷臨床治療效果，分為完全緩解(complete remission, CR)(靶病灶完全消失，無新病灶，維持時間≥4周)、部分緩解(partial remission, PR)(靶病灶最大徑之和減少≥30%，維持時間≥4周)、疾病進展(progressive disease, PD)(靶病灶最大徑之和增加≥20%，或出現新病灶)、疾病穩定(stable disease, SD)(介于PR與PD間)，有效=CR+PR。②放射治療照射劑量：根據體積-劑量直方圖(DVH)收集靶區劑量分布——90%CTV劑量體積參數，并計算適形指數，適形指數=(參考等劑量線所包含靶區體積)2/(靶體積×參考等劑量線包含所有區域體積)，同時評估OAR照射劑量體積參數(膀胱D2 cm3、直腸D2 cm3)[17]。③急性放射性不良反應發生情況：根據美國放射治療協作組(radiation therapy oncology group, RTOG)制定的放射性損傷分級標準[18]評估急性放射性膀胱炎和腸炎發生情況。④腫瘤標志物：放射治療前和放射治療結束時采用電化學發光免疫法(試劑及儀器均由德國羅氏公司生產)檢測血清腫瘤標志物淀粉樣蛋白A(serum amyloid A, SAA)和細胞角蛋白19片段抗原21-1(cytokeratin 19 fragment antigen 21-1, CYFRA21-1)水平。⑤預后情況：每月對所有患者進行電話隨訪，詢問患者身體狀況，并指導患者3個月入院復查1次，放射治療1年后對預后情況進行評估。

2 結果

2.1臨床治療效果比較 放射治療結束時，3D-BT組臨床治療效果及有效率高于2D-BT組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 采用不同放射治療方法的Ⅱb～Ⅳa期宮頸癌兩組放射治療結束時臨床治療效果比較[例(%)]

2.2放射治療照射劑量比較 3D-BT組90%CTV照射劑量及適形指數均高于2D-BT組，各OAR照射劑量均低于2D-BT組，差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01)，見表3。

2.3急性放射性不良反應發生情況比較 3D-BT組急性放射性膀胱炎及急性放射性腸炎發生情況優于2D-BT組，急性放射性膀胱炎及急性放射性腸炎總發生率均低于2D-BT組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表4、表5。

2.4腫瘤標志物比較 放射治療前，兩組血清SAA和CYFRA21-1比較差異無統計學意義(P>0.05)。放射治療結束時，兩組血清SAA和CYFRA21-1均較放射治療前降低(觀察組：t=35.136、P<0.001，t=15.970、P<0.001；對照組：t=29.067、P<0.001，t=10.417、P<0.001)，差異有統計學意義。放射治療結束時，3D-BT組血清SAA和CYFRA21-1低于2D-BT組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表6。

2.5預后情況比較 放射治療1年后，3D-BT組生存99例(91.67%)，2D-BT組生存93例(89.42%)，Log-rank法比較兩組生存率差異無統計學意義(χ2=0.347，P=0.556)，見圖1。

表3 采用不同放射治療方法的Ⅱb～Ⅳa期宮頸癌兩組放射治療照射劑量比較

表4 采用不同放射治療方法的Ⅱb～Ⅳa期宮頸癌兩組急性放射性膀胱炎發生情況比較[例(%)]

表5 采用不同放射治療方法的Ⅱb～Ⅳa期宮頸癌兩組急性放射性腸炎發生情況比較[例(%)]

表6 采用不同放射治療方法的Ⅱb～Ⅳa期宮頸癌兩組放射治療前及放射治療結束時血清SAA和CYFRA21-1比較

3 討論

由于傳統X線片上不能確認靶體積，故2D-BT主要根據施源器及陰道穹隆頂部定位的A點制定劑量[19]。另外，陰道穹隆頂部在X線片上亦難以顯現，導致施源器置入陰道后穹隆部出現偏離，并引起A點不一致的劑量分布，這也是2D-BT的主要缺點[20]。3D-BT則在CT或MRI引導下，獲得病灶范圍、體積和邊界等資料，聯合放射治療計劃設計系統，準確勾畫腫瘤靶區，使臨床操作中能精確將放射劑量集中于靶區，減少對周圍器官的損傷[21]。對此，本研究就2D-BT與3D-BT對中晚期宮頸癌近期療效及預后的影響展開分析，以期為臨床制定放射治療方案提供參考。

本研究結果顯示，3D-BT組90%CTV照射劑量及適形指數均高于2D-BT組，各OAR照射劑量均低于2D-BT組，與Lin等[22]學者研究結果相近。這也與3D-BT利用影像學技術及計算機技術制定放射治療計劃，勾畫腫瘤靶區更為精確，使實際放射劑量能集中至靶區，發揮高效放射治療效果有關[23]。而隨著靶區劑量的增加，是否使OAR劑量增加，也是臨床關注的重點[24]。有學者認為，3D-BT治療時，需利用導尿管充盈膀胱，增大的膀胱可縮短施源器與直腸間距離，使直腸前壁更靠近靶區高劑量區，造成直腸劑量增加[25]。但本研究中，3D-BT組膀胱D2 cm3、直腸D2 cm3照射劑量均低于2D-BT組。提示3D-BT雖然增加靶區照射劑量，但并未增加OAR照射劑量，與上述學者研究結果不同。推測造成該結果差異的原因為在3D-BT治療中，將100 ml 0.9%氯化鈉注射液注入膀胱，膀胱呈小體積充盈，可能并未改變直腸與施源器的相對位置，而不影響直腸照射劑量[26]；且3D-BT能準確勾畫腫瘤靶區，靶區劑量集中，也減少了OAR的照射劑量[27]。不僅如此，本研究結果還顯示，3D-BT組急性放射性膀胱炎及急性放射性腸炎發生情況優于2D-BT組，急性放射性膀胱炎及急性放射性腸炎總發生率均低于2D-BT組，差異有統計學意義。也說明3D-BT治療安全性高，可減少OAR損傷，降低放射性不良反應發生率。

圖1 采用不同放射治療方法的Ⅱb～Ⅳa期宮頸癌兩組放射治療1年后生存曲線

另有文獻報道，體外照射治療聯合腔內近距離放射治療，能下調晚期宮頸癌腫瘤標志物表達水平，近期療效顯著[28]。本研究結果顯示，放射治療前，兩組血清SAA和CYFRA21-1比較差異無統計學意義；放射治療結束時，兩組血清SAA和CYFRA21-1均較放射治療前降低，3D-BT組血清SAA和CYFRA21-1低于2D-BT組，差異有統計學意義。說明3D-BT能進一步降低血清腫瘤標志物SAA和CYFRA21-1表達水平，控制腫瘤進展。考慮該結果與3D-BT增加靶區劑量，使靶區覆蓋率升高，有效控制腫瘤細胞生長、繁殖，而抑制腫瘤標志物表達有關[29]。本研究結果顯示，放射治療結束時，3D-BT組臨床治療效果及有效率高于2D-BT組，差異有統計學意義。也證實3D-BTⅡb～Ⅳa期宮頸癌效果更佳。然而，本研究結果還顯示，放射治療1年后，3D-BT組生存99例(91.67%)，2D-BT組生存93例(89.42%)，Log-rank法比較兩組生存率差異無統計學意義。提示2D-BT與3D-BT治療Ⅱb～Ⅳa期宮頸癌近期預后生存情況相似。這可能與化學治療加體外照射加腔內近距離放射治療對中晚期宮頸癌根治效果較好，患者可獲得較高的近期生存率有關。然而，本研究作為樣本量有限的回顧性分析，結果可能存在偏倚，為保證本研究結論的嚴謹性，還需后續大樣本量、前瞻性研究的驗證。

綜上所述，3D-BT對中晚期宮頸癌能提高CTV照射劑量，減少OAR照射劑量，近期療效優于2D-BT，且能降低患者血清腫瘤標志物表達水平，急性放射性不良反應較少，安全性良好，但3D-BT與2D-BT對中晚期宮頸癌患者近期預后影響相近，患者均可獲得較高近期生存率。