我院康艾注射液ADR集中監測研究

崔海珍，于 倩，王 華（吉林大學中日聯誼醫院藥學部，吉林 長春 130033）

康艾注射液是由黃芪、人參、苦參素組成的中藥制劑，具有益氣扶正、增強機體免疫的作用，用于原發性肝癌、肺癌、直腸癌、惡性淋巴瘤、婦科惡性腫瘤；各種原因引起的白細胞低下及減少癥，慢性乙型肝炎的治療[1-2]。目前康艾注射液說明書中標注罕見有過敏反應的報道，但隨著康艾注射液在臨床上的廣泛應用，有關發生藥品不良反應（adverse drug reaction，ADR）/藥品不良事件（adverse drug event，ADE）的報道日益增多。本研究通過醫院集中監測模式[3]探討真實世界中康艾注射液在臨床的使用情況及不良反應的發生特點，旨為臨床安全合理用藥提供依據。

1 資料與方法

1.1 資料來源

采用前瞻性醫院集中監測方法，收集我院2015年10月- 2019年12月使用康艾注射液的住院患者的用藥數據。

1.2 監測方法

嚴格按照研究設計方案，對使用康艾注射液的住院患者進行資料的收集。康艾注射液篩選卡分為A、C表，監測表分為病例組、對照組表。A表由臨床醫師或護士觀察，并由護士填寫A表；藥師收集A表并檢查，如有缺項、漏項、填寫不規范的，指導人員進行補充、完善。藥師結合A表查閱病歷完善信息填寫C表。C表包括患者的基本人口學資料、既往史、過敏史、臨床診斷、康艾注射液用藥情況、合并用藥情況、ADR/ADE發生情況等。了解ADR監測工作的臨床藥師作為（總）協調員指導藥師填寫監測表。監測表為ADR/ADE登記表，包括人口學資料、既往史、過敏史、臨床診斷，康艾注射液用法用量、溶媒、批號、合并用藥，ADR/ADE名稱、發生時間、癥狀、ADR/ADE結果、轉歸、關聯性評價結果，實驗室檢查，生命體征等。ADR/ADE病例按照1∶4配對原則進行病例-對照研究，用Logistic回歸模型篩選康艾注射液ADR/ADE的影響因素。

1.3 判定標準

康艾注射液的功能主治、用法用量、配伍禁忌、注意事項等相關用藥合理性判斷以藥品說明書為標準。

1.4 數據管理

數據采集工具為觀察表，調查員填寫，協調員審核無誤后，原件由申辦方保管，復印件由集中監測醫院保管。采用Excel表格進行數據錄入及統計分析，對患者的一般信息采用頻數分析方法，對發生的ADR/ADE特征進行描述性分析。

2 結果

2.1 基本情況

共監測使用康艾注射液的住院患者10 387例，輸注康艾注射液58 293例次，發生ADR的有12例，ADR發生率為0.115%，均為偶見ADR。10 387例患者中，男性5483例，發生ADR 10例，發生率為0.18%；女性4904例，發生ADR 2例，發生率為0.04%。患者年齡2～101歲，平均年齡（57.9±12.2）歲，102例（0.98%）有過敏史。發生ADR的12例患者中，年齡最大76歲，最小37歲，平均年齡（58.6±11.3）歲；無藥物過敏史。詳見表1。

2.2 用藥科室及療程

本次觀察涉及19個臨床科室，康艾注射液說明書要求使用療程為30 d，10 387例患者中按說明書規定療程使用的共計11例，療程不足共計10 342例，超療程使用34例。詳見表2。

2.3 臨床診斷及合并疾病

發生ADR的12例患者，臨床診斷分別為結直腸癌、肺癌、肝癌、胃癌等，合并疾病有心律失常、肝腎囊腫等。詳見表3。

2.4 ADR發生情況分析

12例ADR均為一般不良反應，無嚴重不良反應，且全部患者的不良反應對原患疾病影響“不明顯”。ADR臨床表現有皮疹、瘙癢、寒戰、發熱、惡心、嗜酸性粒細胞升高。關聯性評價結果為“肯定”1例，“很可能”2例，“可能”9例。見表4。

表3 患者臨床診斷分布Tab 3 Clinical diagnosis distribution of patients

表4 康艾注射液所致ADR情況Tab 4 ADR caused by Kang'ai injection

2.5 用藥特征及聯合用藥

根據康艾注射液藥品說明書，發生ADR的12例患者用藥適應證、劑量、用法用量、滴注速度均符合說明書要求，并且滴注前后均采用沖管處理，不存在續滴現象。發生ADR的12例患者均聯合使用1種以上藥物，詳見表5。康艾注射液在抗腫瘤治療過程中，常規聯合使用保肝、護胃等消化系統藥物；2例聯合使用中藥注射劑。

2.6 ADR發生的影響因素分析

單因素分析結果顯示，年齡、身高對康艾注射液不良反應的影響有統計學意義（P＜ 0.05）。將年齡、身高、體質量、用藥時間4項因素納入多因素條件Logistic回歸，無統計學意義（P＞ 0.05）。考慮出現多因素Logistic回歸無意義的原因與樣本量較少有關。

3 討論

3.1 康艾注射液所致ADR文獻分析

以“康艾注射液”，“不良反應”，“過敏”為主題詞，在CNKI、萬方數據庫、維普中文期刊全文數據庫，檢索1990年1月至2019年12月不良反應文獻，篩選出文獻14篇，納入病例報道1918例。結果顯示：1）ADR發生年齡：3例為5～14歲，204例為15～44歲，713例為45～64歲，990例≥65歲，8例年齡不詳。2）過敏史：103例患者存在藥品/食品過敏史。3）用藥劑量：5例為 ＜ 40 mL，26例為 ＞ 60 mL。4）ADR發生時間：統計不良反應案例報道，5例發生在用藥30 min內，1例用藥4 h，2例用藥1 d后，13例ADR發生時間≥3 d。5）ADR/ADE臨床表現：全身性損害959例次，皮膚及其附件損害833例次，消化系統損害481例次，心血管系統損害362例次，精神及神經系統損害147例次，呼吸系統損害127例次，其他損害31例次，泌尿系統損害2例次。可見ADR發生與年齡相關，65歲及以上患者ADR發生率明顯升高；超劑量使用可能增加ADR發生率；ADR臨床表現主要以全身性損害和皮膚及其附件損害為主。

表5 患者聯合用藥情況Tab 5 Combined medication in patients

3.2 我院康艾注射液ADR分析

本研究對康艾注射液致ADR的特點進行分析：1）ADR發生率與患者性別有關，男性高于女性。2）ADR發生率與患者年齡有關，2例在15～44歲，7例在45～64歲，3例≥65歲，年齡構成比與文獻報道的ADR發生群體基本吻合。這可能與中老年群體伴有多種合并疾病，機體免疫力下降有關。3）發生ADR的12例患者均按照說明書標準劑量用藥，文獻報道僅有1.61%患者ADR的發生與劑量有關，因此筆者認為ADR發生與藥物劑量可能相關。4）ADR發生時間與文獻報道相符，大多數ADR發生在用藥后30 min內，提示康艾注射液主要ADR類型為速發型變態反應。5）ADR臨床表現主要集中在全身性損害、皮膚及其附件損害及消化系統損害，其中皮膚及其附件損害所占比例最高，臨床主要表現為皮疹、瘙癢、水腫等。6）康艾注射液為抗腫瘤中藥注射劑，臨床上作為化療藥物的輔助治療。抗腫瘤藥物常見不良反應為消化道反應和骨髓抑制[4-10]，目前臨床對胃腸道反應主要以預防為主，這也是發生ADR的患者聯合使用消化系統藥物比例最高的原因所在。綜合研究結果顯示，康艾注射液在臨床使用中有一定的ADR發生率，為偶見ADR，未見嚴重ADR。建議臨床應嚴格按照藥品說明書用藥，仔細詢問患者過敏史，在合理用藥的前提下，其安全性可控。康艾注射液對患者的身體機能影響較小，臨床使用時應加強對患者的藥學監護，特別是重點觀察發生頻次較多的ADR，并及時發現新的、嚴重的ADR。

通過本次基于真實世界的監測研究，在一定時間和范圍內明確了康艾注射液ADR發生率，分析了ADR與患者性別、年齡、既往史、藥物用法用量、合并用藥等存在的關系，初步掌握了ADR發生特征及臨床表現，可為臨床合理、安全用藥提供依據。由于10 387例監測的樣本量有限，ADR報告數量相對較少，未進行不良反應相關因素的關聯分析，因而本次研究所得結論還有待進一步臨床前瞻性評價進行驗證。