95例住院患者艱難梭菌感染初始用藥分析

王默然，王文靜，萬里燕，袁麗萍，魏建英（清華大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100016）

1935年有學(xué)者首次從嬰兒的糞便中分離出艱難梭狀芽孢桿菌（Clostridium difficile，CD），1977年Larson等人在偽膜性腸炎（pseudomembranous colitis，PMC）患者糞便中檢測(cè)到一種具有細(xì)胞毒性的特異性毒素[1]，隨后發(fā)現(xiàn)CD才是導(dǎo)致PMC的原因，當(dāng)易感患者暴露于CD時(shí)，抗生素等其他因素可能導(dǎo)致結(jié)腸炎[2]。近年來隨著抗生素的廣泛應(yīng)用以及高毒力菌株NAP1/027/BI的出現(xiàn)，北美及歐洲等地都出現(xiàn)了高發(fā)病率和高死亡率的院內(nèi)艱難梭菌感染（Clostridium difficileinfection，CDI）爆發(fā)[3]。同時(shí)，我國(guó)CDI發(fā)病率也在逐年攀升，已成為醫(yī)院獲得性感染的主要病原體之一[4]。鑒于目前可選擇的治療藥物較少，一旦初始治療失敗就面臨著復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)以及后續(xù)治療的困境。本研究通過分析我院住院CDI患者初始用藥情況，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料和方法

1.1 資料來源

通過回顧性調(diào)查方法，收集我院2017年4月-2019年12月期間出院診斷中有“艱難梭菌感染、難辨梭菌感染、偽膜性腸炎、假膜性腸炎”等相關(guān)診斷的電子病例，收集患者的基本信息以及用藥方案、治療藥品、用法用量、療程、不良反應(yīng)等相關(guān)信息。全程采取雙人核對(duì)方式，再通過與HIS系統(tǒng)上的藥品發(fā)放信息比對(duì)，調(diào)整醫(yī)囑信息誤差（＜ 1 d）。

1.2 CDI診斷標(biāo)準(zhǔn)及本院檢測(cè)手段

根據(jù)國(guó)內(nèi)外指南與共識(shí)[5-8]，CDI確診需要在出現(xiàn)腹瀉或腸梗阻的同時(shí)，滿足以下任一項(xiàng)：①糞便中艱難梭菌毒素呈陽性；②糞便中檢測(cè)到產(chǎn)毒艱難梭菌；③內(nèi)鏡下或組織病理檢查顯示偽膜性腸炎。

本院目前檢測(cè)手段如下：GDH抗原+EIAs毒素A/B聯(lián)合檢測(cè)（Techlab公司）、艱難梭菌核酸（DNA）檢測(cè)（儀器：GeneXpert?DX SystemⅣ，試劑盒：Xpert?C.difficile艱難梭菌核酸檢測(cè)試劑盒，Cepheid公司）、內(nèi)鏡鏡檢和/或病理送檢。

1.3 點(diǎn)評(píng)依據(jù)和療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

參考國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南[6-8]，患者疾病嚴(yán)重程度根據(jù)白細(xì)胞及肌酐水平劃分為輕-中度感染、重癥感染、重癥感染伴并發(fā)癥三個(gè)水平。從用藥方案、療程、用法用量等方面判斷其用藥是否合理，同時(shí)關(guān)注患者的臨床療效、復(fù)發(fā)率、死亡率及不良事件。

療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：本研究以用藥期間內(nèi)腹瀉癥狀消失≥48 h且無并發(fā)癥發(fā)生為治愈；以腹瀉次數(shù)減半≥48 h為好轉(zhuǎn)；以腹瀉癥狀無緩解甚至惡化為無效；用藥≤3 d轉(zhuǎn)院、出院、死亡等情況視為無法評(píng)價(jià)，痊愈與好轉(zhuǎn)合計(jì)為有效，以此計(jì)算有效率。CDI復(fù)發(fā)的定義為上一次感染的2周后至8周內(nèi)，出現(xiàn)的新的CDI癥狀并且實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)陽性[8]。

1.4 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①完整病歷；②符合CDI診斷標(biāo)準(zhǔn)的病例。排除標(biāo)準(zhǔn)：①CDI實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)手段不完整的病例；②未用藥病例；③無法判斷疾病嚴(yán)重程度的病例。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用Excel軟件對(duì)所有信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析與匯總。用率（%）表示計(jì)數(shù)資料，用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示計(jì)量資料。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況

本研究最終納入住院病例95例，其中女性患者45例（47.37%），男性患者50例（52.63%），年齡在27～95歲，平均年齡（75.27±12.41）歲，分布于9個(gè)科室，＞55歲[5]有90例（94.74%），各科室分布情況見表1。

2.2 用藥情況

2.2.1 用藥方案95例患者中涉及5種用藥方案，2種藥品（注射用萬古霉素：浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠，規(guī)格：0.5 g；甲硝唑片：亞寶藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，規(guī)格：0.2 g），具體用藥方案見表2。目前國(guó)外指南推薦根據(jù)CDI嚴(yán)重程度來選擇治療方案，但其就輕-中度CDI患者推薦意見不一，美國(guó)與加拿大推薦萬古霉素優(yōu)于甲硝唑[5-6]，中國(guó)推薦使用甲硝唑[7]；而對(duì)于重度及重度伴并發(fā)癥患者CDI初始治療方案國(guó)內(nèi)外意見較一致，不再推薦甲硝唑單獨(dú)使用[5-7]。

表1 住院患者各科室分布情況Tab 1 Distribution of inpatients in different departments

因此，對(duì)本研究中82例輕-中度CDI感染患者的初始用藥方案，無論是選擇單獨(dú)使用甲硝唑還是萬古霉素，或者甲硝唑治療失敗后升級(jí)為萬古霉素均判定為合理，選擇萬古霉素+甲硝唑協(xié)同治療患者考慮過度治療，判定為不合理，共8例（9.76%）；重度、重度伴并發(fā)癥患者CDI初始用藥方案僅用甲硝唑判定為不合理，其中11例重度CDI感染患者中有1例（9.10%）不合理，2例重度伴隨并發(fā)癥患者初始用藥方案均合理。95例患者初始用藥方案中不合理共9例（9.47%）。

表2 患者初始治療用藥方案Tab 2 Medication regimen of initial treatment in patients

2.2.2 用藥療程甲硝唑或萬古霉素治療CDI的療程通常是10～14 d[5-7]，但如果甲硝唑治療5 d無反應(yīng)，應(yīng)立即考慮使用標(biāo)準(zhǔn)劑量萬古霉素[7]，故用藥療程＜10 d，考慮療程不足，甲硝唑用藥＞ 5 d無反應(yīng)仍未換藥，均判定為不合理，共47例（49.47%），不同用藥方案療程分布情況詳見表3。

2.2.3 用法用量國(guó)內(nèi)外指南[5-7]推薦甲硝唑治療CDI的標(biāo)準(zhǔn)劑量為500 mg，q 8 h，萬古霉素的標(biāo)準(zhǔn)劑量為125 mg，q 6 h，同時(shí)推薦重度伴并發(fā)癥的CDI患者萬古霉素治療劑量為500 mg，q 6 h，出現(xiàn)腸梗阻時(shí)還可進(jìn)行直腸灌注。

表3 95例患者住院期間用藥療程分布Tab 3 Distribution of course of treatment of 95 patients during hospitalization

58例口服甲硝唑的病例中，僅5例用法為標(biāo)準(zhǔn)劑量，51例用法為400 mg，q 8 h，1例為400 mg，qd，1例為400 mg，q 6 h，這可能與本院甲硝唑片劑規(guī)格為每片0.2 g相關(guān)，因此本研究中除500 mg，q 8 h的用法外皆判定為不合理，共53例（91.38%）。63例使用萬古霉素的患者用藥方法見表4，對(duì)于輕-中度CDI，超過125 mg，q 6 h的標(biāo)準(zhǔn)劑量判定為不合理，重度感染且伴并發(fā)癥的患者劑量不足500 mg，q 6 h判定為不合理，共28例（44.44%）。

表4 63例使用萬古霉素患者的用法用量Tab 4 Dosage and frequency of vancomycin in 63 patients

2.2.4 給藥途徑使用過甲硝唑的58例患者，均為口服。因目前本院尚無萬古霉素口服劑型，因此在粉針劑中加入適當(dāng)溶媒溶解后使患者口服或灌腸。63例使用萬古霉素的患者中，48例溶媒選擇0.9%氯化鈉注射液，8例選擇葡萄糖注射液，7例病案中無記錄，其中1例單獨(dú)灌腸，1例灌腸與口服同時(shí)治療，其余61例均為口服。目前國(guó)內(nèi)外指南與藥品說明書均未明確指出口服萬古霉素的溶媒及溶媒量，故無法評(píng)價(jià)。而對(duì)于直腸保留灌腸，要求每500 mg萬古霉素溶于100 mL 0.9%氯化鈉注射液中[7]，2例灌腸患者一例符合要求，另一例將500 mg萬古霉素僅溶于40 mL 0.9%氯化鈉注射液中，視為不合理。

2.3 臨床療效

95例接受藥物治療的患者中，42例治愈，27例治療后好轉(zhuǎn)，總體有效率72.63%；10例治療后無效，失敗率10.53%；16例無法評(píng)價(jià)。10例CDI患者復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率10.53%。1個(gè)月內(nèi)死亡7例，死亡率7.37%，詳見表5。

2.4 不良反應(yīng)

查閱病歷記錄，未發(fā)現(xiàn)使用萬古霉素的患者中出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，而使用甲硝唑的58例患者中4例（6.90%）出現(xiàn)了不良反應(yīng)，其中1例表現(xiàn)為腹脹惡心，1例為面部紅疹，1例為全身紅疹，1例出現(xiàn)幻覺。2例皮疹及1例出現(xiàn)幻覺患者均停用甲硝唑，1例腹脹惡心患者堅(jiān)持服藥至療程結(jié)束。

表5 不同治療方案有效率及復(fù)發(fā)率Tab 5 Effectiveness and relapse rate of different treatment regimens

3 討論

3.1 用藥情況分析

3.1.1 用藥方案由于我國(guó)對(duì)CDI的認(rèn)識(shí)匱乏，同時(shí)缺乏有效的流行病學(xué)監(jiān)測(cè)與科學(xué)研究，針對(duì)這一現(xiàn)狀，2017年我國(guó)專家共同擬定了針對(duì)成年人CDI治療相關(guān)的專家共識(shí)[7]，提出了結(jié)合中國(guó)實(shí)際情況的CDI治療方案，與國(guó)外差異較大的是對(duì)于輕-中度CDI感染的治療，我國(guó)目前推薦甲硝唑而非萬古霉素。這可能一部分歸因于甲硝唑的易獲得性和低廉的價(jià)格，同時(shí)不需要特殊審批，還可能與我國(guó)目前很少發(fā)現(xiàn)對(duì)甲硝唑耐藥菌株有關(guān)[9-10]。因此，本研究中對(duì)輕-中度CDI感染患者的初始用藥方案，無論是選擇單獨(dú)使用甲硝唑還是萬古霉素均判定為合理。

3.1.2 用藥療程在本研究中發(fā)現(xiàn)由于甲硝唑治療無效或者出現(xiàn)不良反應(yīng)更換為萬古霉素的患者用藥平均總療程比單獨(dú)使用萬古霉素的患者更長(zhǎng)，這可能也間接反映出甲硝唑在CDI治療初期的反應(yīng)速度較萬古霉素慢[6]，延長(zhǎng)了患者住院時(shí)間。

3.1.3 用法用量對(duì)本院CDI用藥的研究中發(fā)現(xiàn)，甲硝唑與萬古霉素的單次劑量不規(guī)范是一個(gè)比較突出的問題，58例口服甲硝唑的患者中有51例用法為400 mg，低于指南推薦的500 mg，而63例使用過萬古霉素的患者中有17例用法為250 mg，目前尚無相關(guān)指南對(duì)此劑量進(jìn)行過推薦。紐約一家醫(yī)院進(jìn)行的單中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)[11]，相對(duì)于每次125 mg的常規(guī)劑量萬古霉素，更高劑量可能會(huì)縮短腹瀉持續(xù)時(shí)間，使患者盡早出院，縮短住院時(shí)間，同時(shí)減少其他患者潛在的CD暴露風(fēng)險(xiǎn)，但該研究未對(duì)CDI嚴(yán)重程度進(jìn)行分層。與之相反，也有報(bào)道指出，雖萬古霉素口服基本不吸收，但大劑量萬古霉素的使用可能會(huì)增加其通過腸道微絨毛膜入血的風(fēng)險(xiǎn)[12]。因此，對(duì)于不同嚴(yán)重程度CDI感染及個(gè)體差異患者，萬古霉素的最優(yōu)劑量仍需進(jìn)一步研究。

3.1.4 給藥途徑對(duì)于腸梗阻患者，口服藥物可能不能有效到達(dá)炎癥腸段，因此對(duì)于這類患者可選擇以500 mg萬古霉素稀釋至100 mL 0.9%氯化鈉注射液中每6小時(shí)一次直腸灌注，同時(shí)靜脈注射甲硝唑[5,7]。一項(xiàng)調(diào)查結(jié)果顯示，較小的溶液體積和較低劑量顯示萬古霉素可能無效[13]。

3.2 臨床療效分析

從表5可以看到，復(fù)發(fā)的病例主要集中于單用甲硝唑和萬古霉素的病例，但實(shí)際上完成療程的CDI患者，仍有20%左右的復(fù)發(fā)可能，其原因并非對(duì)甲硝唑或萬古霉素耐藥，而是芽孢清除失敗或感染了新的CD[7]。10例患者治療失敗，其主要可能原因如下：①患者高齡且基礎(chǔ)疾病多，有些甚至身患腫瘤，免疫功能低下，無法有效控制感染。②治療療程不足，部分患者因原患疾病加重而放棄治療或者轉(zhuǎn)院。③大部分患者出現(xiàn)了低蛋白血癥，人血清白蛋白含量低與CDI的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，且轉(zhuǎn)向嚴(yán)重CDI的風(fēng)險(xiǎn)更高[14]。

3.3 藥品不良反應(yīng)分析

萬古霉素口服不吸收基本已形成共識(shí)，不良反應(yīng)少見，但近幾年在腎功能不全患者、甚至無腎功能異常患者中檢測(cè)到高于治療濃度的血藥濃度，導(dǎo)致出現(xiàn)耳毒性甚至過敏反應(yīng)等案例報(bào)道[15-17]，分析很可能是腸黏膜受損后藥物入血。但本院沒有對(duì)患者進(jìn)行萬古霉素的血藥濃度監(jiān)測(cè)，導(dǎo)致掩蓋了部分情況。相反，使用甲硝唑的患者中有4例出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，但都比較輕微，停藥對(duì)癥治療后都得到了恢復(fù)，但其中1例患者出現(xiàn)了幻覺的精神癥狀，比較少見[18]。