胞磷膽堿聯合丁苯酞軟膠囊治療腦梗死后血管性癡呆的效果及對心理狀態的影響

張威威，尹博文，陳 釗，周曉丹，尹立勇

血管性癡呆(VD)指因腦血管病變所致腦功能低下綜合征，腦梗死是其常見病因，該病以認知障礙、人格或情緒改變、日常生活能力減退等為主，可嚴重降低患者生活質量，增加家庭及社會負擔[1-2]。目前臨床對于腦梗死后VD并無根本有效療法，一般以積極治療原發病、營養腦神經、調節腦循環、功能鍛煉等為主，尋找安全、有效的藥物治療仍備受臨床關注[3]。胞磷膽堿為卵磷脂合成的重要輔酶，有改善腦血管阻力、促進腦循環及代謝作用，常用于顱腦外傷或手術后意識障礙[4]。丁苯酞軟膠囊是新型抗腦缺血藥物，有改善腦循環及能量代謝、抗血栓形成、抑制神經細胞凋亡等作用，有利于延緩腦損傷，目前在腦梗死治療中有一定應用[5-6]。本研究將胞磷膽堿與丁苯酞軟膠囊聯合用于腦梗死后VD治療，旨在觀察其應用效果及對患者認知功能、心理狀態的影響?，F報告如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 回顧性分析2018年1月—2019年12月96例腦梗死后VD患者臨床資料。納入標準：滿足VD診斷標準[7]，明確腦梗死病史且VD發生在腦梗死后3個月內，臨床癡呆評定量表(CDR)[8]提示輕、中度癡呆，意識清楚，患者知情同意。排除標準：因阿爾茨海默病、帕金森病、顱腦外傷、顱內腫瘤、癲癇等所致認知障礙，合并惡性腫瘤、嚴重感染、重要臟器功能障礙等，伴嚴重視力、聽力障礙或失語癥，有精神分裂癥、抑郁癥等精神病史，有藥物、酒精依賴，無法配合治療和研究者。根據治療方案分為觀察組和對照組，各48例。2組性別、年齡、病程等方面比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組腦梗死后VD臨床資料比較

1.2治療方法 2組均給予抗血小板聚集(如阿司匹林、氯吡格雷等)、營養腦神經(如神經節苷脂、B族維生素等)、膽堿酯酶抑制劑(如鹽酸多奈哌齊)等常規治療，并根據患者實際情況，予以降壓、控制血糖、調節血脂等治療。對照組在上述基礎上，予以胞磷膽堿鈉片(四川梓橦宮藥業有限公司，國藥準字H20060389)0.2 g口服，3/d；觀察組在對照組基礎上聯合丁苯酞軟膠囊(石藥集團恩必普藥業有限公司，國藥準字H20050299)0.2 g口服，3/d。2組均連續用藥3個月后觀察效果。

1.3觀察指標

1.3.1認知功能及癡呆程度：以簡易智力狀態檢查量表(MMSE)[9]評價認知功能，于入組時(治療前)、用藥3個月后(治療后)各評估1次，此量表共19項、30小項內容，總分0～30分，得分越高，認知功能越好；采用CDR評價癡呆程度，評估內容包括記憶力、定向力等6項，各項內容按程度可劃分為健康、可疑癡呆、輕度癡呆、中度癡呆、重度癡呆5個等級，對應計0、0.5、1、2、3分，總分為各項得分之和/6，得分越高，癡呆程度越高。

1.3.2臨床療效：參考文獻[10]療效標準。顯效：治療后MMSE評分升高率>75%，患者語言能力、記憶力、注意力均明顯進步；有效：治療后MMSE評分升高率50%～75%，患者語言能力、記憶力、注意力均有所進步；無效：治療后MMSE評分升高率<50%，患者語言能力、記憶力、注意力均無明顯進步甚至后退。總有效率=(顯效+有效)/總例數×100%。

1.3.3血清學指標：治療前后取空腹外周靜脈血，分離血清待測，應用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測腦源性神經營養因子(BDNF)和同型半胱氨酸(Hcy)水平，放射免疫法檢測降鈣素基因相關肽(CGRP)水平。

1.3.4心理狀態：采用廣泛性焦慮量表(GAD-7)、抑郁自測量表(PHQ-9)[11]評價患者心理狀態，治療前后各測1次，GAD-7共7項內容，PHQ-9共9項內容，均采取0～3分4級評分，得分越高，對應焦慮、抑郁情緒越嚴重。

1.3.5藥物不良反應：記錄2組治療期間藥物不良反應發生情況。

2 結果

2.1認知功能及癡呆程度評分 治療前，2組MMSE、CDR評分比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，2組MMSE評分均高于治療前，CDR評分均低于治療前(P<0.05)。治療后，觀察組MMSE評分高于對照組，CDR評分低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組腦梗死后VD認知功能及癡呆程度評分比較分)

2.2臨床療效 治療后，觀察組總有效率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組腦梗死后VD臨床療效比較[例(%)]

2.3血清學指標 治療前，2組血清BDNF、CGRP、Hcy水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，2組血清BDNF、CGRP水平高于治療前，Hcy水平低于治療前(P<0.05)。治療后，觀察組血清BDNF、CGRP水平高于對照組，Hcy水平低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組腦梗死后VD血清BDNF、CGRP、Hcy水平比較

2.4心理狀態 治療前，2組GAD-7、PHQ-9評分比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，2組GAD-7、PHQ-9評分均低于治療前，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組腦梗死后VD心理狀態評分比較分)

2.5藥物不良反應 觀察組有2例偶見胃腸道反應，皮疹和輕度轉氨酶升高各1例，不良反應發生率為8.33%；對照組用藥期間有1例偶見胃腸道反應，1例一過性心動過速，不良反應發生率為4.17%。2組藥物不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。2組均可堅持用藥，后期癥狀自行緩解。

3 討論

近些年來，隨著人口老齡化現象加劇，腦梗死后VD發生率呈上升趨勢，該病發生機制復雜，涉及腦梗死后膽堿酯酶活性異常、興奮性氨基酸毒性、自由基損傷、神經元凋亡、炎性損傷等多個病理變化，若不及時治療，患者可逐步喪失獨立意識及自理能力，嚴重危害患者健康及生活質量[12]。目前臨床治療該病并無統一方案，原則上應積極防治腦梗死、提高認知功能、改善精神行為癥狀，進而促進患者恢復自理能力、回歸正常生活，因此，無論是新藥開發還是老藥新用，若能有效改善患者認知功能且安全性好，均對患者具有重要意義[13]。

胞磷膽堿是合成卵磷脂的重要輔酶，后者可構建神經膜結構，利于神經細胞膜修復，使神經再生成為可能；其經外源性補充后，可水解成胞苷和膽堿，利于神經傳導介質乙酰膽堿生成，進而興奮膽堿能神經，保護中樞神經功能；而且胞磷膽堿還可通過激活膜Na+/K+-ATP酶活性，維持神經信號傳導功能，通過抑制磷脂酶、花生四烯酸等釋放，可減少自由基、過氧化物等神經毒性分子生成，減輕神經細胞凋亡；因此胞磷膽堿作為神經保護劑在臨床有廣泛應用[14]。本研究結果顯示，對照組治療后MMSE評分明顯升高、CDR評分明顯下降，總有效率達81.25%，提示胞磷膽堿對腦梗死后VD有一定療效。劉炫君等[15]研究顯示，胞磷膽堿對改善腦血管儲備、減輕認知功能障礙有積極意義。本研究結果與文獻報道一致。

丁苯酞軟膠囊是我國自主研發的一類腦保護劑，其有效成分為消旋-3-正丁基苯酞，結構與左旋芹菜甲素相似，經動物藥理實驗表明，其可參與腦梗死后腦損傷的多個病理過程，包括：①可調節NOS-NO-cGMP系統，促進血管內皮一氧化氮(NO)、前列腺素I2(PGI2)釋放，進而促進血管擴張、抑制血小板聚集，利于改善腦血流；②可抑制超氧陰離子自由基生成，減輕自由基損傷及興奮性氨基酸釋放，進而保護神經細胞；③可逆轉缺血時復合酶活性、缺血期線粒體膜流動性，有利于改善缺血腦組織能量代謝；④可減少缺血損傷區中性粒細胞數目及中性粒細胞-內皮細胞黏附，從而抑制局部炎癥反應及炎性損傷，保護血腦屏障；⑤可抑制缺血損傷時誘導的熱休克蛋白70 mRNA表達、下調即刻早期基因表達，有利于抗細胞凋亡。上述作用對改善腦循環及代謝、保護腦神經及大腦功能有積極意義[16-18]。本研究結果顯示，觀察組治療后MMSE評分高于對照組，CDR評分低于對照組，總有效率高于對照組，提示丁苯酞軟膠囊聯合胞磷膽堿治療腦梗死后VD可提高臨床療效。王凌飛等[19]研究也顯示，丁苯酞軟膠囊的應用能提高血管性認知障礙治療效果。本研究結果與文獻報道一致。

BDNF是神經營養因子家族成員，有促進神經元分化、生長、修復等作用，還能調節海馬突觸傳遞及突觸可塑性，對改善記憶功能有積極意義。CGRP是一種生物活性肽，有抗氧自由基損傷、調節免疫及炎癥反應等作用，有利于神經元修復[20]。Hcy是胱氨酸和蛋氨酸的代謝產物，正常情況下血清水平較低，而在冠心病、腦卒中等心血管疾病中表達明顯升高，且有研究認為，Hcy與認知障礙具有相關性[21]。本研究結果顯示，觀察組治療后血清BDNF、CGRP水平高于對照組，Hcy水平低于對照組，提示丁苯酞軟膠囊有助于增強患者神經營養、減輕炎性損傷。既往研究顯示，VD患者30%～70%可發生焦慮、抑郁，且與患者認知功能障礙存在相關性[22]。本研究發現，觀察組治療后GAD-7、PHQ-9評分均低于對照組，提示丁苯酞軟膠囊聯合胞磷膽堿治療腦梗死后VD有助于改善患者焦慮、抑郁情緒，既往也有研究報道，丁苯酞有抗焦慮、抑郁作用[23-24]。本研究中2組均未出現嚴重影響治療的不良反應，提示胞磷膽堿聯合丁苯酞軟膠囊用藥安全性較好。

綜上所述，胞磷膽堿聯合丁苯酞軟膠囊治療腦梗死后VD患者，可改善認知功能及癡呆程度，提高臨床療效，還有利于減輕患者焦慮、抑郁情緒，且安全性好。