血管內近程放療在肝癌合并門靜脈一級分支癌栓中的應用

方主亭，張 雯，馬婧嵚，劉清欣，羅劍鈞，顏志平

門靜脈癌栓（portal vein tumor thrombus，PVTT）的發生率在HCC 患者中較高，10%～40%的患者首次就診時已合并PVTT［1］。此類患者如不接受治療，門靜脈一級分支內癌栓進展至門靜脈主干進而形成門脈主干閉塞僅需要大約6 周時間［2］。研究表明HCC 合并PVTT 患者預后較差，尤其門靜脈主干受侵犯時，圍手術期死亡率為0～28%，5 年生存率僅為 0～26.4%［3-4］。

目前索拉菲尼是指南推薦的HCC 合并PVTT患者的一線治療［5］。在亞洲范圍的三期臨床隨機對照研究顯示，索拉菲尼可以延長進展期HCC 患者的中位生存時間至6.5 個月，但該項研究中合并PVTT 的患者僅占 35.4%［6］。

TACE 是一種治療HCC 合并PVTT 的有效方式，即使癌栓已經侵犯門靜脈主干［7］。研究表明，接受TACE 治療的PVTT 患者中位生存時間仍然較短（7.1～9.5 個月），導致這一結果的原因是門靜脈內癌栓未得到有效控制，門脈主干受侵犯更是影響患者生存的重要因素［8］。

近年來，有研究顯示，以125I 粒子條植入為治療方式的血管內近程放療（endovascular brachy therapy，EVBT）聯合支架植入及TACE 的綜合治療方式顯著延長了HCC 合并門靜脈主干癌栓患者中位生存時間［9-11］。但此類研究僅針對癌栓已侵犯門脈主干的患者，總體中位生存時間雖有所延長，但預后仍然較差。本研究的主旨為評估在癌栓尚未侵犯門靜脈主干，尚處于門靜脈一級分支時采用125I 粒子條早期干預的治療方法。

1 材料和方法

回顧性分析 2013 年 1 月至 2018 年 1 月于上海中山醫院治療的HCC 合并門靜脈一級分支癌栓的患者資料。在接受治療前首先向此類患者推薦TACE 聯合靶向治療。如果患者拒絕，推薦125I 粒子條聯合TACE 術或單純TACE 治療。對所有符合入組標準的患者本人及家屬詳細解釋門靜脈植入125I粒子條聯合TACE 對于患者可能出現的獲益及相關風險，所有接受治療的患者及家屬簽署知情同意書。

1.1 材料

肝實質內HCC 病灶經病理學診斷或符合我國2017 版原發性肝癌診療規范［12］臨床診斷標準納入本回顧性研究。門靜脈癌栓的診斷應符合由Shah等［13］提出的以下診斷標準中的一項：①門靜脈栓子導致門靜脈管徑增粗（門靜脈主干≥1.8 cm，右支≥1.6 cm，左支≥1.8 cm）；②在增強 CT 的動脈期，門靜脈栓子與平掃圖像相比有明顯強化（≥20 HU）。PVTT 的分型采取 Shi 等［14］提出的分型方法：Ⅰ型，侵犯門脈二級分支，Ⅱ型侵犯門脈一級分支，Ⅲ型侵犯門脈主干，Ⅳ型侵犯腸系膜上靜脈或脾靜脈。

入組標準： ①患者年齡 18～75 歲； ②Ⅱ型PVTT；③門靜脈二級分支保持通暢；④門靜脈一級分支單側受累；⑤Child-Pugh A 或 B；⑥Eastern Cooperative Group performance status（ECOG）評分 0～2。排除標準：①肝外轉移；②Child-Pugh C 級；③合并TACE禁忌證。

表1 患者基本情況 n（%）

1.2 方法

1.2.1 治療前檢查及評估 患者介入治療前行常規化驗檢查及腹部增強CT 評價肝內病灶大小、形態、門脈受侵犯情況、癌栓長度（圖1）。

1.2.2125I 粒子條制作及植入 本研究使用為6711型125I 粒子（上海欣科醫藥有限公司），125I 粒子條的制作過程：①取4 F 透明無菌醫用導管（美國BostonScientific 公司），封閉一端；②利用粒子植入裝置向導管內連續植入所需125I 粒子，所需粒子數（N）計算公式：N=門脈梗阻長度（mm）/4.5+4［9］；③封閉導管另一端。

圖1 肝癌合并門脈一級分支癌栓治療前后腹部增強CT 圖像

超聲引導下，使用21 G Chiba 針（美國Cook 公司）穿刺受侵犯側門靜脈二級分支，將0.018 英寸導絲（美國Cook 公司）送入門靜脈主干至腸系膜上靜脈或脾靜脈，沿0.018 英寸導絲送入6 F NEEF 套件（美國Cook 公司）。經NEEF 套件的外套管置入已制備好的125I 粒子條，再引入套件內套管，在DSA 透視下將125I 粒子條推送至門靜脈癌栓處，125I 粒子條到位后，后撤外套管直至125I 粒子條完全釋放出套件，125I 粒子條遠心端由于肝臟彈性固定于肝實質內。最后使用3/140 mm NESTER 彈簧圈（美國Cook公司）封堵肝臟穿刺道（圖2）。

圖2 患者植入125I 粒子條圖像

1.2.3 TACE 研究組患者完成125I 粒子條植入后，即行TACE 術。取右側股動脈為穿刺點，使用5 F RH 導管（美國Cook 公司）于腫瘤相關動脈造影，明確責任血管后，引入微導管至責任血管，將化療藥物與碘化油混合，DSA 透視下緩慢注入，后再加用明膠海綿顆粒加強栓塞。

對照組患者采用與研究組患者相同的方法單純行TACE 術。

1.2.4 術期處理 所有患者24 h 心電監護、 保肝、抑酸、預防感染及對癥治療，術后3～5 d 行實驗室檢查（肝腎功能、血常規、出凝血功能等）。研究組患者術后第1 日行單光子激發斷層掃描（single photon emission computer tomography，SPECT）檢查，評估植入125I 粒子條輻射分布范圍。研究組術后每12 h皮下注射低分子肝素4 100 U（上海信宜公司）抗凝，連續給予3 d，后給予口服華法林2.5 mg/d（上海信宜制藥公司）抗凝 6 個月（INR 維持在 1.8～2.0）。

1.2.5 隨訪及重復TACE 治療 所有患者首次治療后30～45 d 門診隨訪至患者死亡或2018 年12月31 日。隨訪內容包括詳細病史、常規化驗、腹部增強CT。所有患者如出現肝內病灶進展或新發病灶，且患者符合TACE 適應證，再次以上述同樣方式行TACE 術。

1.2.6 安全性及療效評價 肝內HCC 病灶治療后評價采用美國肝臟病協會推薦改良實體瘤治療應答標準（modified response evaluation criteria in solid tumor，mRECIST）［15］。肝內病灶控制率（disease control rate，DCR）=CR+PR+SD。門靜脈癌栓控制率定義為：癌栓未侵犯門脈主干患者數/該組患者數。

3.確定各級指標權重并進行一致性檢驗。使用EXCEL或MATLAB等軟件對判斷矩陣進行歸一化處理，計算出各級指標的權重。同時為避免由于教學質量評價要素的復雜性以及考評人員認識的多樣性、主觀性等造成的問題，需對判斷矩陣一致性進行檢驗，避免出現偏差。

對兩組患者生存時間（overall survival，OS）、不良事件發生率進行比較。OS 定義為自患者接受首次介入治療到死亡或隨訪期內末次隨訪的時間間隔。不良事件采用常見不良反應標準（Common Toxicity Criteria for Adverse Events，CTCAE）version4.0［16］進行評估。另外分別對兩組患者肝內轉移、上消化道出血及肝功能失代償（Child-Pugh C）的發生率及發生時間進行比較。

1.3 統計分析

2 結果

2.1 治療情況

研究組患者均成功植入1 根125I 粒子條，平均每例患者植入（17.9±4.7）（10～25）枚125I 粒子，根據線裝排列125I 粒子源劑量計算軟件［17］，計算得出平均目標劑量為（62.1±1.6） Gy（57.5～63.6 Gy）。根據術后隨訪SPECT/CT 及CT 結果，所有研究組患者未發現明顯125I 粒子條移位。

2.2 相關不良事件

兩組患者接受治療后均無嚴重的治療相關不良事件發生。研究組腹痛、嘔吐、發熱的發生率，分別為 13 例（54.2%）、12 例（50.0%）和 8 例（33.3%），對照組分別為 33 例（70.2%）、37 例（78.7%）、21 例（44.7%），兩組差異無明顯統計學意義（P=1.000），均經過對癥治療后好轉。術后6 個月實驗室檢查顯示無3 級或以上不良反應發生。研究組患者未出現放射治療相關不良事件，例如放射性肝損傷、放射性腸炎等。

2.3 腫瘤緩解

研究組及對照組分別有 2 例（8.3%）及34 例（72.3）患者門靜脈癌栓由一級分支侵入門靜脈主干。研究組及對照組門靜脈癌疾病控制率（DCR）分別為 91.7%及 27.7%（P＜0.001）。

研究組發生肝內轉移、上消化道出血及肝功能失代償的患者例數分別為3 例（12.5%）、2 例（8.3%）和 5 例（20.8%），對照組分別為 32 例（68.1%）、24例（51.1%）和 42 例（89.4%），（P＜0.001、P＜0.001、P＜0.001）。

2.4 生存分析

研究組及對照組平均隨訪時間分別為（16.1±10.3）個月和（9.5±4.1）個月。研究組死亡 7 例（29.2%），對照組死亡 39 例（83.0%）。研究組 4 例（16.7%）死于腫瘤進展，1 例（4.2%）死于上消化道出血，2 例（8.3%）死于肝功能衰竭，對照組上述死亡原因分別為 8 例（17.0%）、20 例（42.6%）和 19 例（40.4%）。

研究組 OS 為（24.0±4.0）個月，對照組為（10.7±0.7）個月，差異有顯著統計學意義（P＜0.001）。（圖3）

圖3 兩組患者生存時間

3 討論

本研究結果顯示門靜脈植入125I 粒子條聯合TACE 治療HCC 合并門靜脈一級分支受侵安全、有效。既往研究顯示門靜脈主干癌栓形成后，可增加肝內腫瘤播散、惡化繼發于肝硬化基礎上的門脈高壓、阻礙入肝門脈血流導致肝功能儲備受損，從而出現腹水、上消化道出血、肝功能衰竭等一系列并發癥［3］。本研究對照組中，大部分患者死亡原因為上消化道出血和肝功能衰竭。而導致這一結果的主要原因正是門靜脈癌栓進展導致門靜脈主干梗阻（34例患者發生門靜脈主干侵犯）。而研究組于患者受侵犯的門靜脈一級分支內植入125I 粒子條有效地抑制了癌栓的進展，很大程度上避免了癌栓進展導致的門靜脈主干梗阻（2 例患者發生門靜脈主干侵犯），顯著降低了上述事件的發生率，延長患者生存時間的同時明顯改善了患者的生活質量。另外，保持門靜脈主干及健側門靜脈分支的通暢為患者正常的肝功能儲備奠定了基礎，使得患者有足夠的肝功能儲備接受更多次數的TACE 治療控制肝內病灶。良好的肝內病灶治療進一步延長了患者的生存時間。

Huang 等［18］提出 CT 引導下直接穿刺門靜脈癌栓植入125I 粒子治療門靜脈癌栓。但此研究的操作過程需要反復穿刺門靜脈及調整穿刺針角度。一方面我國大部分HCC 患者有肝硬化背景，肝臟彈性較差，另一方面門靜脈周圍并行肝動脈及膽道，反復穿刺門靜脈一級分支會增加穿刺道或肝動脈出血及膽道損傷的風險。而本研究的操作過程只需穿刺一次門靜脈二級分支，同時操作結束后以彈簧圈封堵穿刺道，較直接穿刺植入125I 粒子更為安全。

使用釔-90 微球經動脈栓塞在治療肝癌合并門靜脈癌栓中取得了一定的效果，但國內尚未開展［19］。外放療也同樣被視為一種治療肝癌合并門靜脈癌栓的有效手段，但據報道［20-21］例如肝功能受損、十二指腸潰瘍、白細胞減少等放射相關并發癥發生率明顯高于本研究利用的管內近程放療，從而進一步說明血管內近程放療是一種更為安全的治療肝癌合并門靜脈癌栓的治療方式。

本研究尚存在一些不足：①本研究雖然使用了傾向性評分匹配降低了病例選擇性偏移，但仍屬回顧性研究；②樣本量有限。本中心擬進一步開展單中心及多中心前瞻性研究，進一步提高循證級別，為HCC合并門靜脈癌栓患者提供更多的獲益。

綜上所述125I 粒子條聯合TACE 的綜合治療方法明顯降低了門脈主干侵犯的發生率，從而明顯延長了患者的生存時間，提高了患者的生存質量。