兩種方案治療艾滋病合并馬爾尼菲藍狀菌病的臨床療效對比研究*

黃小紅 胡家光 莫勝林 張 鵬 覃 川 李敏基 蔣忠勝

廣西柳州市人民醫院感染病科二病區 545006

馬爾尼菲藍狀菌病(Talaromycosis marneffei,TSM)，是由馬爾尼菲藍狀菌(Talaromyces marneffei,TM)感染人體所引起的一種侵襲性真菌病，可分為局限型及播散型兩種，臨床中多表現為播散型馬爾尼菲藍狀菌病[1]，東南亞及我國南部為TSM的高發地區，如泰國、越南以及中國的廣東、廣西、臺灣等地。TM是藍狀菌屬中唯一的溫度依賴型雙相菌，是一種條件致病菌性真菌，主要攻擊免疫受損患者的單核—巨噬細胞系統，故TSM主要發生在免疫受損和缺陷人群中，以AIDS患者較為多見，是AIDS患者常見的機會性感染之一[2]，近年來，隨著AIDS的流行，TSM的發病率也在不斷上升，目前，TSM已經成為AIDS患者最為重要的死亡原因之一，僅次于肺結核、隱球菌性腦膜炎[3]，為此，加強早期診斷和治療顯得尤為重要。現階段，臨床針對AIDS合并TSM多予兩性霉素B進行治療，且其療效得到有效肯定，但長期實踐證實，兩性霉素B可增加患者肝腎功能損傷、骨髓抑制以及低血鉀等并發癥發生率，進而導致其臨床應用受限[4]。現收集我院感染性疾病科收治的137例AIDS合并TSM患者的臨床資料，探討伏立康唑與兩性霉素B治療AIDS合并TSM的療效和價值，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2014年1月—2019年1月就診于我院的AIDS并TSM的137例患者進行分組。其中，A組75例，男55例，女20例，年齡13～73歲，平均年齡(49.76±14.44)歲，病程7～32d，平均病程(15.35±5.12)d;平均CD4+T淋巴細胞數(21.06±4.97)個/μl。B組62例，男47例，女15例，年齡25～79歲，平均年齡(45.03±14.24)歲，病程5～38d，平均病程(14.21±7.05)d;平均CD4+T淋巴細胞數(21.12±4.83)個/μl。兩組性別、年齡、CD4水平等一般資料對比無顯著差異(P>0.05)。納入標準：符合《艾滋病診療指南(2011版)》標準[5]，所有病例均經過柳州市疾病預防控制中心(CDC)確證為HIV感染。TSM診斷以血(或骨髓)培養或組織病理發現藍狀菌(TM) 為金標準。本次觀察患者知情同意并簽署知情同意書，并經醫學倫理委員會批準通過。排除標準：精神障礙患者，合并心腦血管病患者，其他感染性疾病患者，合并糖尿病等患者。

1.2 方法 患者入院后由專業的醫護人員對其體征和癥狀進行監測，同時加強日常營養支持。A組：選用伏立康唑(珠海億邦制藥股份有限公司，50mg，國藥準字H20058964)進行靜滴或口服治療，首次給藥給予負荷劑量，即按照6mg/kg使用，確保需要濃度在給藥第1天達到穩態濃度，后續可以按照4mg/kg，間隔12h一次維持給藥，以1周為1個療程，連續用藥2個療程。B組：采用兩性霉素B(華北制藥股份有限公司生產，25mg，國藥準字H13020285)靜滴治療，首次劑量以1～5mg/次或按體重0.02～0.1mg/kg進行靜脈滴注，此后可以根據患者耐受情況以及病情變化度每日或隔日增添劑量，但最大劑量不超過0.6～0.7mg/kg，以1周為1個療程，連續用藥2個療程。所有患者均在完成初始治療后予伊曲康唑 0.2g/d(哈爾濱三聯藥業股份有限公司，0.1g，國藥準字 H20090185)進行二級預防。輔助治療：肝腎功能異常、貧血、血小板減少、白細胞減少、低蛋白血癥和電解質失衡等予以相關對癥治療。

1.3 觀察指標 (1)比較兩組血常規及肝功能、腎功能指標：于患者治療前后檢測白細胞計數(WBC)、血小板計數(PLT)、血紅蛋白(Hb)、總膽紅素(TBil)以及丙氨酸轉氨酶(ALT)、血肌酐(Scr)、天冬氨酸轉氨酶(AST)等。(2)兩組療效對比，評定標準：顯效：癥狀、體征改善或恢復正常，CT檢查檢查顯示肺部浸潤炎癥消失；有效：癥狀明顯好轉，CT檢查顯示浸潤炎癥明顯減少；無效：上述癥狀無改善或病情惡化、死亡。

2 結果

2.1 兩組血常規對比 兩組治療前均存在骨髓抑制，WBC、PLT和Hb不同程度下降，對比無顯著差異(P>0.05)；兩組治療后WBC、PLT和Hb較治療前明顯提高(P<0.05)，且A組WBC、PLT和Hb水平高于B組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組血常規對比

2.2 兩組肝功能對比 兩組治療前TBil、ALT和AST水平對比無顯著差異(P>0.05)；兩組治療后TBil、ALT和AST水平較治療前明顯下降(P<0.05)，且A組TBil、ALT和AST水平顯著低于B組(P<0.05),見表2。

表2 兩組肝功能對比

2.3 兩組腎功能對比 兩組治療前Scr水平對比無顯著差異(P>0.05)；治療后A組Scr低于B組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組Scr對比

2.4 兩組療效對比 兩組總有效率比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 兩組療效對比[n(%)]

3 討論

AIDS是一種較為特殊的傳染病，其潛伏期長，傳染性強且危害性較大。據流行病學統計，我國2011—2017年，AIDS新增病例在3.7萬左右，增長率高達179.68%，2017年全年因AIDS死亡的病例在1.5萬左右，對患者身心健康和生活質量產生嚴重影響。一般情況下，患者感染HIV后，往往需要經過數年才會發展至艾滋病期，隨著HIV感染時間的延長，患者的免疫力也逐漸下降，進而出現多種機會性感染，包括結核病、帶狀皰疹、巨細胞病毒性腸炎、肺孢子菌肺炎和隱球菌性腦膜炎等，對患者的生命健康造成嚴重威脅[6-8]。TSM是AIDS中較為常見的機會性感染之一，其好發于東南亞地區，尤其以泰國(北部)發病率最高，在中國以兩廣地區為高發區(廣西、廣東)，其發生和免疫力降低有直接關系，AIDS合并播散性TSM患者未經抗真菌治療，短期內病死率非常高[9-11],故早期診斷和治療可降低其死亡率,本次研究針對伏立康唑和兩性霉素B在治療AIDS并TSM的價值中展開分析。

本次研究發現，采用伏立康唑治療相較于兩性霉素B，其對患者白細胞計數、血小板計數和血紅蛋白的改善效果更好。臨床研究發現，TM感染可導致機體外周血WBC、PLT和紅細胞數目減少[12]。由此可見，上述血常規指標對于早期判定AIDS并TSM嚴重程度有一定的關系，而同樣其變化也能有效的證實藥物治療的有效性情況。既往李英等學者[13]針對861例AIDS并TSM患者展開臨床分析發現，患者感染TM后白細胞數量出現明顯下降，白蛋白減少，而對比兩組肝腎功能發現，以伏立康唑治療其效果明顯優于兩性霉素B。究其原因，伏立康唑是一種唑類抗真菌藥，其藥理作用主要是通過抑制真菌中由細胞色素P450介導的14α-甾醇去甲基化，進而抑制麥角甾醇的生物合成[14-15]，臨床學者對其進行大量實驗發現，伏立康唑具有極高的廣譜抗真菌作用。而動物實驗發現，伏立康唑最低抑菌濃度值和其療效存在極大的關系，但臨床實驗中結果顯示上述結果并未存在一定的相關性[16-17]。兩性霉素B是一種多烯類抗真菌藥物，有較強的抑制真菌作用，但大量研究發現，兩性霉素B毒性較大，患者用藥后可出現多種毒副反應，包括發熱、頭痛、食欲不振以及惡心嘔吐等，進而導致其臨床應用受限。本次研究中，患者均存在不同程度肝腎功能異常以及外周血細胞減少，而上述指標中，TBil是直接膽紅素和間接膽紅素的總和，同樣也是測定肝膽功能的主要指標，而TBil指標異常或障礙均可導致膽紅素在血液中聚集，進而出現黃疸。ALT多存在于肝臟、心臟和骨骼肌細胞中，一般情況下，當肝細胞或部分組織損傷后，會增加血液中ALT濃度，其中1%的肝細胞損傷可增加1倍的ALT濃度。為此，臨床將ALT作為肝細胞受損程度的主要指標。AST廣泛存在于機體組織中，其水平高低可直接反應心肌、肝和腎組織的損傷程度，其原理主要為肝細胞損傷死亡，m-AST至線粒體進行釋放，進而增加血清AST含量。Scr是人體肌肉代謝的主要產物，是目前臨床檢測腎功能的常用指標，當機體腎組織出現損傷或腎小球濾過功能減退時，會增加Scr含量。本次研究中，經伏立康唑治療，患者肝腎功能和血液指標明顯改善，進一步說明伏立康唑的作用值得肯定。

本次研究發現，采用伏立康唑治療AIDS并發TSM其總有效率可達89.33%，而兩性霉素B為90.32%，兩組療效對比基本無差異性。對其結果進行分析A組療效更好主要和伏立康唑的作用機制有關。實驗表明，伏立康唑的主要作用為抑制真菌中由細胞色素P450介導的14α-甾醇去甲基化，進而阻斷生物合成，而口服藥物后其血藥濃度可在1～2h內達到峰值[14]。從其機制看，伏立康唑具有起效快的特點。而兩性霉素B具有較高的毒副作用，患者在用藥后會出現多種并發癥狀，進而導致其療效受限。相比之下伏立康唑的治療安全性更高。國內外文獻報道[18-20]，伏立康唑對馬爾尼菲藍狀菌病的治療有較滿意效果，而且患者容易耐受。既往魏金瑛等[21]以伏立康唑治療播散性馬爾尼菲藍狀菌病發現，治療期間未發生明顯毒副反應，具有良好的遠期和近期療效且安全性較高。與本次研究相符，表明伏立康唑相較于兩性霉素B在治療AIDS合并TSM中具有良好的效果和安全性。

綜上所述，伏立康唑和兩性霉素B治療AIDS合并TSM療效確切, 但伏立康唑不良反應發生概率較低, 對于有骨髓抑制或肝腎功能損害而不能耐受兩性霉素B的患者，伏立康唑可代替兩性霉素B，其在安全性方面更具優勢，值得推廣。