血清炎癥因子IL-10、IFN-γ與抑郁障礙的相關(guān)性

蔣良 邢文龍 李林豐 王曉磊 張桂青

(1石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院，新疆 石河子 832003；2石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院康復(fù)心理科)

抑郁障礙是一種以持久的情緒低落、興趣減退、快感缺失為核心癥狀，并伴有其他認(rèn)知、軀體和行為改變的最常見(jiàn)精神障礙〔1〕。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計(jì)，抑郁障礙的終身患病率約為7%，全球約有3.5億抑郁障礙患者，根據(jù)2012年啟動(dòng)的中國(guó)精神健康調(diào)查數(shù)據(jù)顯示我國(guó)抑郁障礙的終身患病率為6.8%，即我國(guó)擁有約9千萬(wàn)人曾患或正遭受抑郁障礙困擾〔2〕。抑郁障礙具有高患病率、高復(fù)發(fā)率、高致殘率和高自殺風(fēng)險(xiǎn)的特點(diǎn)。據(jù)WHO全球疾病負(fù)擔(dān)研究顯示，2004年抑郁障礙是全球第三大負(fù)擔(dān)疾病，到2030年將成為第一大疾病負(fù)擔(dān)〔3〕。研究表明免疫因子與抑郁障礙的發(fā)病密切相關(guān)，可能在抑郁障礙的發(fā)病中起了重要作用〔3〕。目前針對(duì)炎癥因子與抑郁障礙發(fā)病的相關(guān)研究較多，但對(duì)于炎癥因子與抑郁障礙癥狀嚴(yán)重程度及抑郁障礙治療效果的相關(guān)研究較少，本研究旨在探討血清炎癥因子白細(xì)胞介素(IL)-10、干擾素(IFN)-γ與抑郁障礙的相關(guān)性。

1 對(duì)象和方法

1.1對(duì)象 按照隨機(jī)數(shù)表法收集2018年11月至2019年6月在石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院于體檢中心體檢的健康人群30例為對(duì)照組。康復(fù)心理科接受住院治療的抑郁障礙患者30例為治療組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《疾病與有關(guān)健康問(wèn)題的國(guó)際統(tǒng)計(jì)分類(lèi)》第10版(ICD-10)抑郁發(fā)作診斷，由中級(jí)以上精神科醫(yī)師評(píng)判；②漢密爾頓抑郁量表(HAMD，24項(xiàng)版本)總分≥20分；③年齡48～65歲；④患者能配合完成量表評(píng)定，能理解并遵守研究要求。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有其他精神障礙或使用精神活性物質(zhì)所致的精神障礙；②患有免疫性疾病或近1年服用過(guò)免疫抑制劑，患有嚴(yán)重軀體疾病或嚴(yán)重藥物過(guò)敏，患過(guò)腦器質(zhì)性疾病或其他可能影響腦結(jié)構(gòu)及功能的疾病；③近2 w有過(guò)感染性疾病、外傷、發(fā)熱病史；④妊娠或哺乳期女性或目前未采取醫(yī)學(xué)上認(rèn)可的有效避孕措施而可能懷孕者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)，所有患者簽署知情同意書(shū)。治療組與對(duì)照組性別(男/女：10/20例、14/16例)、受教育年限〔(11.40±3.18)年、(13.33±5.05)年〕及年齡〔(56.00±5.19)歲，(53.76±4.72)歲〕差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2研究方案 采用前瞻性平行對(duì)照研究，治療組接受抑郁障礙的常規(guī)治療，包括服用五羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)類(lèi)、5-羥色胺(HT)和去甲腎上腺素(NE)再攝取抑制劑(SNRI)類(lèi)抗抑郁藥物、腦電治療、生物反饋治療及心理治療等。使用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)患者在接診后第1天、8周、16周IL-10、IFN-γ水平，并測(cè)量HAMD。對(duì)照組于第1天檢測(cè)IL-10、IFN-γ水平及HAMD。

1.3評(píng)估HAMD-24 HAMD-24評(píng)定方法簡(jiǎn)便，標(biāo)準(zhǔn)明確，便于掌握，可用于抑郁障礙、神經(jīng)癥等多種疾病的抑郁障礙癥狀評(píng)定。病情越輕總分越低；病情愈重，總分愈高。包含24條目，其中11題采用3級(jí)評(píng)分法，剩余題目采用5級(jí)評(píng)分法，總分<8分提示無(wú)抑郁癥狀，8～20分提示可能抑郁，21～35分提示肯定抑郁，>35分提示嚴(yán)重抑郁。于治療前及治療8 w后由經(jīng)過(guò)統(tǒng)一培訓(xùn)的兩名主治以上職稱(chēng)醫(yī)師在安靜的心理評(píng)估中心進(jìn)行HAMD-24評(píng)定，評(píng)定耗時(shí)約20 min。HAMD-24具有良好的信度及效度〔4〕。評(píng)定者的評(píng)定一致性系數(shù)為0.89，評(píng)定抑郁癥狀時(shí)反映癥狀嚴(yán)重程度的經(jīng)驗(yàn)真實(shí)性系數(shù)為0.92〔5〕。

1.4血清IL-10、IFN-γ水平測(cè)定 于清晨固定時(shí)間抽取患者肘靜脈血3～5 ml，加入抗凝劑，在室溫狀態(tài)下靜置2 h，使用高速離心機(jī)(湖南湘儀離心機(jī)儀器有限公司)1 000 r/min，離心10 min，取上清置于-80℃冰箱內(nèi)凍存，待所有標(biāo)本收集完畢后，采用中杉金橋生物技術(shù)有限公司提供的ELISA試劑盒檢測(cè)血清IL-10、IFN-γ水平。嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)條件及溫度一次性完成，避免血清的反復(fù)冷凍。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS22.0軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)、t檢驗(yàn)、方差分析及Pearson相關(guān)分析。

2 結(jié) 果

2.1兩組HAMD得分、IL-10及IFN-γ水平比較 治療組HAMD得分、IFN-γ水平均明顯高于對(duì)照組，IL-10水平明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組HAMD得分、IL-10、IFN-γ水平比較

2.2治療組第1天、第8周、第16周HAMD得分、IL-10及IFN-γ水平比較 治療組HAMD得分比較：第1天>第8周>第16周；IL-10水平比較：第1天<第8周<第16周；第1天IFN-γ水平明顯高于第8、16周，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 治療組第1天、第8周、第16周HAMD得分、IL-10、IFN-γ水平比較

2.3HAMD得分與IL-10及IFN-γ的相關(guān)性 HAMD得分與IFN-γ濃度呈負(fù)相關(guān)(r=-0.876，P=0.000)，與IL-10濃度呈正相關(guān)(r=0.497，P=0.001)。見(jiàn)圖1、圖2。

圖1 HAMD得分與IL-10濃度散點(diǎn)圖

圖2 HAMD得分與IFN-γ濃度散點(diǎn)圖

3 討 論

抑郁障礙嚴(yán)重威脅人類(lèi)的健康與發(fā)展，然而抑郁障礙的發(fā)病機(jī)制至今仍未完全掌握，目前已知的神經(jīng)生化及內(nèi)分泌方面的發(fā)病機(jī)制主要包括：NE及其受體學(xué)說(shuō)；5-HT及其受體學(xué)說(shuō)；多巴胺(DA)及其受體學(xué)說(shuō)；乙酰膽堿(Ach)能學(xué)說(shuō)；下丘腦-垂體-腎上腺素軸(HPA)功能機(jī)制學(xué)說(shuō)等〔1〕，雖然對(duì)于抑郁障礙的發(fā)病機(jī)制有一定的研究，但抑郁障礙病因仍不明確，發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，沒(méi)有任何一個(gè)學(xué)說(shuō)能給予充分的解釋。雖然目前通過(guò)抗抑郁障礙藥物的聯(lián)合應(yīng)用及藥物結(jié)合包括心理治療和物理治療(生物反饋、重復(fù)經(jīng)顱磁刺激)在內(nèi)的聯(lián)合治療，能有效緩解、治療大部分抑郁障礙患者的臨床癥狀，但仍有1/3的難治性抑郁障礙患者經(jīng)過(guò)上述治療，癥狀無(wú)法緩解，對(duì)于抑郁障礙的治療效果也不完全滿(mǎn)意〔6〕。

近年來(lái)細(xì)胞因子學(xué)說(shuō)成為研究的熱點(diǎn)，研究表明抑郁障礙的發(fā)生可能與免疫激活導(dǎo)致細(xì)胞因子分泌增多有關(guān)〔7〕，為抑郁障礙的病因?qū)W研究提供了新方向，細(xì)胞因子是免疫細(xì)胞分泌的生物活性蛋白，不僅參與調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，且具有類(lèi)似神經(jīng)調(diào)質(zhì)的作用，參與許多神經(jīng)生化過(guò)程。根據(jù)其在炎癥反應(yīng)中的作用不同可分為促炎性因子(如IL-1、IL-6、IFN-α、IFN-γ等)和抑炎癥細(xì)胞因子(如IL-4、IL-10等)兩大類(lèi)。本研究中IL-10屬于抑炎性因子，IFN-γ屬于促炎性因子。Maes等〔8〕、Rawdin〔9〕發(fā)現(xiàn)，抑郁障礙患者血清IL-10水平顯著低于對(duì)照組，與本研究結(jié)論一致。推測(cè)細(xì)胞因子IL-10可能通過(guò)拮抗前炎癥細(xì)胞因子的作用、抑制前炎癥細(xì)胞因子的分泌、抑制HPA軸的亢進(jìn)和糖皮質(zhì)激素的升高、調(diào)整MAPK信號(hào)通路、與單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)相互作用和增強(qiáng)5-HT的功能等途徑產(chǎn)生對(duì)抗抑郁的作用〔10～13〕。提示在排除其他感染的基礎(chǔ)上，細(xì)胞因子IL-10及IFN-γ可能成為抑郁障礙診斷的一種新潛在生物學(xué)標(biāo)志物。

根據(jù)治療組的結(jié)果分析，藥物結(jié)合心理治療的方式對(duì)治療組抑郁障礙患者的治療有效，第8周和第16周HAMD得分均呈降低趨勢(shì)，IL-10、IFN-γ也隨著抑郁障礙癥狀的減輕，分別呈現(xiàn)升高和降低的動(dòng)態(tài)改變，究其原因通過(guò)藥物結(jié)合心理的治療方式很可能通過(guò)干預(yù)炎癥因子IL-10及IFN-γ進(jìn)而對(duì)抑郁障礙的治療起到促進(jìn)作用。研究顯示，急性暴露于各種細(xì)胞因子或細(xì)胞因子誘導(dǎo)劑脂多糖(LPS)會(huì)引起中樞各腦區(qū)內(nèi)5-HT代謝的改變及抑郁樣行為的發(fā)生，其中吲哚胺2，3雙加氧化酶(IDO)激活在炎癥誘發(fā)抑郁障礙的病因?qū)W機(jī)制中至關(guān)重要，IDO是5-HT前體物質(zhì)色氨酸沿犬尿氨酸(KYN)通路代謝的第一個(gè)限速酶，IDO激活后，可使色氨酸的分解增多，生物利用度下降，進(jìn)而影響中樞內(nèi)5-HT合成，產(chǎn)生抑郁障礙〔14〕。急、慢性免疫激活所引發(fā)的動(dòng)物抑郁樣行為均伴有IDO激活，且通過(guò)IDO特異性拮抗劑1-甲基色氨酸(MT)直接阻斷IDO的活性，或使用抗炎藥米諾環(huán)素抑制炎癥從而間接拮抗IDO的作用，均能阻止動(dòng)物抑郁樣行為的產(chǎn)生〔15〕，IFN-γ是IDO激活的強(qiáng)誘導(dǎo)劑，抗炎因子IL-10能抑制IDO的活性，通過(guò)對(duì)IDO的作用，分別起到抑制和促進(jìn)中樞內(nèi)5-HT的合成，進(jìn)而起到對(duì)抑郁障礙癥狀的促進(jìn)和治療。目前對(duì)于抑郁障礙的臨床用藥物一般選擇SNRI、SSRI兩大類(lèi)，SSRI類(lèi)主要通過(guò)選擇性抑制神經(jīng)突觸間隙5-HT的再攝取，從而增加5HT濃度對(duì)抑郁障礙進(jìn)行治療；而SNRI類(lèi)主要通過(guò)抑制5-HT和NE的再攝取來(lái)達(dá)到對(duì)抑郁障礙的治療，可以看到目前常用抗抑郁臨床藥物的核心還是更多集中在5-HT能及NE能上，而本研究結(jié)果提示，抑郁障礙患者炎癥因子的干預(yù)治療可能成為抗抑郁治療的一條新思路。

綜上，炎癥因子可能成為抑郁障礙診療的新生物學(xué)指標(biāo)，且針對(duì)抑郁障礙患者炎癥因子的干預(yù)治療可能成為抗抑郁治療的新思路。本研究的樣本數(shù)量較少，可能存在地區(qū)差異，尚需要更多地區(qū)和更大樣本量的進(jìn)一步研究。