心房顫動患者心臟射頻消融術后復發的影響因素分析

李閃悅，鄧通元，吳君玲

心律失常是指心臟活動的起源、傳導障礙引起的心臟搏動頻率異常，其中心房顫動（以下簡稱房顫）是臨床上最常見的心律失常類型。隨著心臟電生理技術的快速發展，心臟射頻消融術已成為目前臨床治療心律失常的主要手段，尤其是對抗心律失常藥物不耐受或藥物治療無效的患者，其可改善患者臨床癥狀，提高患者生活質量，并可在一定程度上降低病死率。但是，部分房顫患者行心臟射頻消融術后會再發心律失常，因而如何發現并控制房顫患者術后再發心律失常以降低復發率已成為現階段臨床亟須解決的問題[1-2]。目前關于房顫患者心臟射頻消融術后復發相關影響因素的報道較少，且結論存在一定爭議[3-5]。本研究旨在探討房顫患者心臟射頻消融術后復發的影響因素，以期為臨床及早干預以降低房顫患者心臟射頻消融術后復發提供可靠的理論依據，現報道如下。

本研究創新點：

目前國內僅有楊廷杰等進行關于左心房球形度預測心房顫動（以下簡稱房顫）患者心臟射頻消融術后復發的研究，且仍未有研究提及心外膜脂肪組織體積與心臟射頻消融術后晚期復發的關系，另國內外rs2200733基因多態性與房顫患者心臟射頻消融術后再發心律失常的相關研究較少。因此，除了既往研究中常見的可能影響因素外，本次研究將左心房球形度、心外膜脂肪組織體積和rs2200733基因多態性納入房顫患者心臟射頻消融術后復發的多因素分析中，發現左心房球形度、心外膜脂肪組織體積和rs2200733基因多態性均是房顫患者心臟射頻消融術后復發的獨立影響因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2016年5月—2018年6月在桂林市第二人民醫院行心臟射頻消融術的房顫患者122例為研究對象。納入標準：（1）符合《心房顫動：目前的認識和治療建議——2015》[6]中房顫的診斷標準；（2）首次行心臟射頻消融術；（3）年齡為18～85歲；（4）無嚴重的手術并發癥；（5）自愿參與本研究，并簽署知情同意書。排除標準：（1）既往有心臟瓣膜病史或先天性心臟病史者；（2）合并凝血功能障礙、甲狀腺功能異常者；（3）合并惡性腫瘤者；（4）合并嚴重肺部疾病、嚴重肝腎功能不全者；（5）臨床資料不完整者。本研究經桂林市第二人民醫院倫理委員會審核批準。

1.2 心臟射頻消融術 心臟射頻消融術在心臟三維標測系統指導下完成：穿刺兩側股靜脈，置入冠狀竇電極、右心室電極；右股靜脈置入Swartz鞘，左心房行肺靜脈造影；通過鞘管送入磁導航大頭消融導管并將其固定在推送器上，進行左心房建模；行雙側肺靜脈隔離，前壁功率為35～40 W，后壁功率為30～35 W，每點消融30～60 s或者A波振幅下降80%，0.9%氯化鈉溶液灌注2 ml/min（不消融）和17 ml/min（消融）。持續性房顫者加行左心房頂部線性消融或左房室瓣峽部線性消融。若患者術后房顫持續發作，可行體外電復律以恢復竇性心律。所有患者手術由同資歷醫生完成。

1.3 治療情況 若患者無禁忌證，術后使用華法林或達比加群酯等進行常規抗凝治療，2個月后若房顫血栓危險度評分（CHA2DS2-VASc評分）＜2分則停藥。術后服用抗心律失常藥物（β-受體阻滯劑、胺碘酮、普羅帕酮等）至少3個月，如術后3個月內無再發心律失常，則停藥。術后服用7 d質子泵抑制劑。

1.4 資料收集 術前對所有患者進行詳細的病史采集以及完整的體格檢查，收集患者的一般資料〔包括年齡、性別、體質指數（body mass index，BMI）、吸煙情況、飲酒情況、合并癥（高血壓、糖尿病、腦卒中、冠心病）發生情況、紐約心臟病協會（New York Heart Association，NYHA） 分 級、 房顫類型〕、手術指標（包括手術時間、術后焦慮情況、術后抑郁情況）、影像學指標〔包括左心房容積、左心房前后徑、左心房左右徑、左心房上下徑、左心房球形度、心外膜脂肪組織（epicardial adipose tissue，EAT）體積〕、rs2200733基因多態性。其中，BMI＜ 18.5 kg/m2表示偏瘦，18.5～23.9 kg/m2表示正常，24.0～26.9 kg/m2表示偏胖，≥27.0 kg/m2表示肥胖。吸煙定義為平均每天吸煙≥1支，連續或累積≥1年。根據飲酒量（g）=飲酒體積（ml）×乙醇濃度（%）×0.8計算飲酒情況，飲酒定義為飲酒量男性≥40 g/周、女性≥20 g/周。術后焦慮定義為術后焦慮自評量表（Self-rating Anxiety Scale，SAS）評分≥50分，術后抑郁定義為術后抑郁自評量表（Self-rating Depression Scale，SDS）評分≥50分。

1.4.1 影像學指標檢測 采用西門子64層螺旋CT對所有患者進行術前CT血管造影檢查，測量左心房容積、左心房前后徑、左心房左右徑、左心房上下徑。其中，左心房前后徑、左右徑、上下徑均是水平面與矢狀面上左心房投影測得相應方向上的最大值，取三者中的最大值作為左心房最大徑，假設某球體與左心房體積相同，計算出該球體直徑，進而計算左心房球形度，左心房球形度=該球體直徑/左心房最大徑×100%。

采用64層螺旋CT測量患者EAT體積，掃描參數設置：寬度1.2 mm，螺距0.2 mm，電壓120 kV，電流自動（設限高200 m），旋轉速度0.33 r/s。掃描方法：使用高壓注射器以4.0～5.0 ml/s的速率在患者右肘前靜脈注入造影劑（碘海醇，規格：370 mg/ml）約90 ml，同時以相同速率注入40 ml 0.9%氯化鈉溶液，造影劑示蹤，于主動脈根部層面選一感興趣區監測CT值，當CT值增幅＞100 HU時，延遲6 s掃描，在患者屏氣時進行掃描，掃描范圍從氣道隆突至心尖部。工作站重建EAT圖像，層厚0.75 mm。安排經驗豐富的放射科醫師應用Volumer軟件逐層勾勒心外膜邊界，設定-50～-200 HU的CT值為脂肪組織，自動計算EAT體積。

1.4.2 rs2200733基因多態性檢測 使用EDTA抗凝管抽取患者外周血約3 ml，根據DNA提取試劑盒說明書提取DNA，在50 μl反應體系中進行聚合酶鏈式反應擴增。引物由生工生物工程上海（股份）有限公司提供，rs2200733上游引物為5'-CACAGTCTAAT-GAGATGTAGCAATG-3'，下游引物為5'-CACAGGCTTCCCTCTACCAG-3'。熱循環條件：95 ℃ 3 min，94 ℃ 30 s，60 ℃ 35 s，72 ℃ 45 s，共 35個循環；72 ℃延伸8 min，4 ℃保存。使用ABI 3730XL基因測序儀檢測患者rs2200733基因多態性。

1.5 隨訪及分組 對所有患者進行12個月的術后隨訪。出院后每周進行1次12導聯心電圖檢查，每月進行1次24 h動態心電圖檢查。患者在隨訪期間出現心悸、心慌或胸悶等癥狀時，應立即就診于當地醫院并行12導聯心電圖或24 h動態心電圖檢查。由于約60%的早期（術后3個月內）復發可自行糾正，故術后3個月內的復發一般不計入總復發事件內，習慣將這段時間稱為“空白期”[7]。因此，房顫復發定義為“空白期”后經12導聯心電圖或24 h動態心電圖記錄到持續時間＞30 s的房性心動過速、心房撲動和房顫[8]。根據患者隨訪期間是否出現房顫復發分為復發組和未復發組。

1.6 統計學方法 應用SPSS 21.0統計學軟件對本研究所得數據進行處理。符合正態分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗；患者rs2200733基因型分布是否符合Hardy-Weinberg 平衡采用χ2檢驗；房顫患者心臟射頻消融術后復發的影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 122例患者均完成了術后12個月的隨訪，無一例脫訪，最終有50例（41.0%）患者出現復發。復發組rs2200733 CC、CT、TT基因型分別有2、18、30例，未復發組rs2200733 CC、CT、TT基因型分別有15、46、11例。風險等位基因T在復發組的頻率為78.0%（78/100），在未復發組的頻率為47.2%（68/144）。復發組和未復發組的rs2200733基因型分布均符合Hardy-Weinberg平衡（χ2=0.059，P=0.960；χ2=5.591，P=0.065），提示選擇的樣本有群體代表性。

2.2 房顫患者心臟射頻消融術后復發影響因素的單因素分析 BMI、術后焦慮、術后抑郁、左心房球形度、EAT體積、rs2200733基因多態性可能是房顫患者心臟射頻消融術后復發的影響因素（P＜0.05），見表1。

表1 房顫患者心臟射頻消融術后復發影響因素的單因素分析Table 1 Univariate analysis of influencing factors of recurrence in patients with atrial fibrillation after cardiac radiofrequency ablation

2.3 房顫患者心臟射頻消融術后復發影響因素的多因素Logistic回歸分析 以BMI（賦值：＜18.5 kg/m2=0，18.5～23.9 kg/m2=1，24.0～26.9 kg/m2=2，≥27.0 kg/m2=3）、術后焦慮（賦值：否=0，是=1）、術后抑郁（賦值：否=0，是=1）、左心房球形度（賦值：≤85.9%=0，＞ 85.9%=1）、EAT體 積（ 賦 值： ≤114.0 cm3=0，＞114.0 cm3=1）、rs2200733基因多態性〔賦值：隱性模型=0，顯性模型=1〕為自變量，患者心臟射頻消融術后是否出現房顫復發為因變量（賦值：否=0，是=1），進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，BMI≥27.0 kg/m2、術后焦慮、術后抑郁、左心房球形度＞85.9%、EAT體積＞114.0 cm3、rs2200733基因為顯性模型是房顫患者心臟射頻消融術后復發的危險因素（P＜0.05），見表2。

表2 房顫患者心臟射頻消融術后復發影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of recurrence in patients with atrial fibrillation after cardiac radiofrequency ablation

3 討論

3.1 肥胖對房顫患者心臟射頻消融術后復發的影響肥胖是多種疾病的危險因素，如高血壓、糖尿病及各種心腦血管疾病等，其中也包括了房顫。研究表明，肥胖會增加房顫發生風險，即BMI越大，房顫發生風險越高[9-10]。有研究表明，肥胖伴有睡眠呼吸暫停綜合征、代謝綜合征等均可進一步增加房顫患者心臟射頻消融術后再發心律失常的風險[11]。GUENANCIA等[12]通過多因素分析結果發現，肥胖是房顫患者心臟射頻消融術后再發心律失常的獨立預測因素。同時，本研究結果顯示，BMI≥27.0 kg/m2是房顫患者心臟射頻消融術后復發的危險因素，與上述研究結果相似，其原因可能是肥胖患者EAT過多沉積而加劇炎性反應，進而在房顫的發生、發展中起到重要的病理生理作用。此外，肥胖引起的心肌能量代謝異常可直接作用于心房而導致心律失常，但其具體觸發機制及相互作用目前尚未明確。另有研究發現，脂肪細胞對心房細胞的電生理特性及離子通道具有直接調節作用，從而增加心律失常發生風險[13]。因此，對于肥胖的房顫患者，應嚴格控制體質量，尤其是病理性肥胖者應主動到相關門診就診。

3.2 精神因素對房顫患者心臟射頻消融術后復發的影響 有研究指出，房顫患者常伴有焦慮、抑郁等負性情緒，其中11.5%的患者出現嚴重的焦慮、抑郁癥狀[14]。目前多數研究重點關注術前焦慮、抑郁與房顫患者心臟射頻消融術成功率的關系[15]，近幾年鮮有關于術后焦慮、抑郁與其再發心律失常的研究報道。本研究結果顯示，術后焦慮、術后抑郁是房顫患者心臟射頻消融術后復發的危險因素。房顫的典型發作主要是因為肺靜脈自主神經節的異常活動或者異位起搏點的快速激動，而焦慮、抑郁可促使交感神經興奮并對副交感神經產生抑制作用，從而使房顫的發作閾值降低。另有學者提出，抑郁狀態下心率的變異性降低，反射性引起腎上腺素水平升高，促進機體炎性反應，進而導致房顫易于復發[16]。此外，還有研究表明，情感因素可通過影響心臟復極化的穩定性而引發心律失常[17]。因此，對于行心臟射頻消融術的患者，術后除了予以其一定的藥物治療外，還需要重視其心理狀態，臨床醫護工作者及家屬應對患者進行積極有效的心理干預，以降低其術后再發心律失常的風險。

3.3 左心房球形度對房顫患者心臟射頻消融術后復發的影響 左心房結構重塑通常被定義為左心房擴大，心房幾何重塑的具體特征與左心房擴大及房顫易感性關系密切。既往研究表明，左心房容積或內徑可作為房顫患者心臟射頻消融術后再發心律失常的預測因素[18]；也有研究指出，左心房內徑＜45 mm的患者可能從心臟射頻消融術中獲益，但左心房容積或內徑易受患者身體大小等因素的影響，因此二者在預測房顫患者心臟射頻消融術后再發心律失常方面存在一定缺陷[19]。OSMANAGIC等[20]研究表明，在術后12個月隨訪期間，左心房球形度較高的患者維持竇性心律的比例較低，認為左心房球形度作為左心房結構重塑的新指標具有明顯優勢，在物理定律下，球形體的表面積體積比最優且球形結構更穩定，故認為球形重構能減小心房擴張過程中房壁的張力。如此也可解釋一個正常的圓盤狀的左心房在擴張后為何會演變成一個球體。楊廷杰等[21]研究發現，左心房球形度與行心臟射頻消融術的房顫患者術后復發存在相關性〔OR=1.097，95%CI（1.026，1.174），P=0.007〕，而其他指標如左心房容積及左心房前后徑、上下徑、左右徑與其術后復發無關。同時，本研究結果顯示，左心房球形度＞85.9%是房顫患者心臟射頻消融術后復發的危險因素，而尚未發現左心房容積及左心房前后徑、左右徑、上下徑是房顫患者心臟射頻消融術后復發的危險因素，這與以上研究結果一致。

3.4 EAT體積對房顫患者心臟射頻消融術后復發的影響 EAT和房顫之間存在復雜的病理生理機制：EAT可產生多種細胞因子，其中炎性因子、激活素A、基質金屬蛋白酶等均是房顫發生機制中的重要因素[22]。房顫患者血清白介素（interleukin，IL）-6、C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3等炎性因子水平明顯升高[22]；激活素A可誘導心肌表達轉化生長因子（transforming growth factor，TGF）-β1、TGF-β2來促進心肌纖維化；基質金屬蛋白酶在房顫患者心肌中表現活躍，尤其是基質金屬蛋白酶2和基質金屬蛋白酶7可導致各種膠原纖維和基底膜組分等細胞外基質增多，進而促進心肌纖維化[23-24]。EAT體積增大可引起外周腎上腺素能及膽堿能神經元增加，其中腎上腺素能神經激活會造成鈣離子內流增加，而膽堿能神經激活會造成動作電位時限縮短，短時間內大量的鈣離子在動作電位時程3相晚期進入細胞內，導致3相晚期的早后除極，引起肺靜脈與心肌的觸發激動，進而導致房顫[25]。劉穎等[26]對EAT體積與房顫患者心臟射頻消融術后復發相關性進行研究發現，EAT體積對術后“空白期”復發有一定的預測價值，且術后“空白期”復發與遠期復發具有正相關，認為EAT參與術后“空白期”復發的機制有兩點：一是心臟射頻消融術中射頻能量刺激EAT分泌各種炎性因子作用于心肌細胞，引發劇烈的局部炎性反應；二是射頻能量可對EAT中的自主神經節造成一定損傷，進而降低了心房肌的自律性；但其并未直接證實EAT體積對術后“空白期”后再發心律失常的影響。本研究結果顯示，EAT體積＞114.0 cm3是房顫患者心臟射頻消融術后復發的危險因素。因此，心臟CT評估EAT體積可篩查心臟射頻消融術后“空白期”易發心律失常人群，為術后提早進行有效干預提供一定的指導。

3.5 rs2200733基因多態性對房顫患者心臟射頻消融術后復發的影響 2016年歐洲心臟病學會的房顫治療指南將“房顫的遺傳素質”單獨列出，并提出基因分型在未來可改進房顫的診療[27]，其中最受關注的是rs2200733基因。目前已有較多關于rs2200733基因多態性與房顫之間關系的研究[28]，但rs2200733基因多態性與房顫患者心臟射頻消融術后再發心律失常的相關研究較少，且結論爭議較大：一項韓國的研究表明，rs2200733基因多態性與房顫患者術后復發相關[29]；同時，SHOEMAKER等[30]對991例行心臟射頻消融術的房顫患者進行研究，檢測其rs2200733等位基因頻率，結果發現患者術后1年復發率為42%，rs2200733基因為顯性模型可使術后復發風險增加1.4倍，并與房顫復發顯著相關〔HR=1.300，95%CI（1.100，1.600），P=0.011〕；另有兩項研究表明，rs2200733基因多態性與房顫患者術后復發相關[31-32]，其中一項研究顯示rs2200733基因多態性與房顫患者術后短期復發相關，但與其長期復發無關[32]。這些差異可能與研究對象的納入標準及排除標準或隨訪時間長短不同有關，目前國內的相關報道仍較少。本研究結果顯示，rs2200733基因為顯性模型是房顫患者心臟射頻消融術后復發的危險因素，與承燕等[33]的研究結果相似。rs2200733基因多態性與房顫患者術后復發相關性的機制目前仍未明確。rs2200733基因多態性與房顫患者心臟射頻消融術后復發的相關性機制還有待進一步研究。

綜上所述，肥胖、術后焦慮、術后抑郁、左心房球形度＞85.9%、EAT體積＞114.0 cm3、rs2200733基因為顯性模型是房顫患者心臟射頻消融術后復發的危險因素，臨床醫師可根據上述危險因素對術后房顫患者進行積極干預，以降低術后復發風險。但本研究由于存在樣本量較小、隨訪時間較短等不足，結果可能會產生一定偏倚，因此仍需更大樣本量進行更深入的研究予以進一步證實。

作者貢獻：李閃悅進行文章的構思與設計，研究的實施與可行性分析，結果的分析與解釋，論文的撰寫及修訂，并對文章整體負責、監督管理；鄧通元進行數據收集、整理、分析；吳君玲負責文章的質量控制及審校。

本文無利益沖突。