中性粒細胞與淋巴細胞比值、血小板與淋巴細胞比值及預后營養指數與晚期肺腺癌患者臨床療效及5年預后的關系研究

畢蘭青，張勤英，朱凡，時建明

目前肺癌是臨床最常見的癌癥之一，也是導致癌癥患者死亡的主要原因，嚴重威脅人們的生命安全與身體健康[1]。肺腺癌是肺癌常見的病理類型，早期發現并進行根治性手術可改善患者預后，而化療對晚期肺腺癌患者必不可少，不同患者預后差異較大且目前尚缺少預測患者預后高效、敏感的生物學標志物[2]。研究表明，炎性因子與癌細胞轉移、癌癥復發具有較強相關性[3]，而機體營養狀況也是影響癌癥患者生存期的重要因素[4]，因此推測炎性因子、機體營養狀況可能是評價癌癥患者預后的生物學標志物。中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil-lymphocyte ratio，NLR）和血小板與淋巴細胞比值（platelet-lymphocyte ratio，PLR）均可反映機體炎癥狀態且被證實與多種實體瘤密切相關[5-6]；另有研究表明，預后營養指數（prognostic nutritional index，PNI）可對癌癥患者預后進行有效評估[7]。本研究旨在探討NLR、PLR、PNI與晚期肺腺癌患者預后的關系，以為該類患者預后的評估提供新思路。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性選取2012年3月—2015年2月蘇州市立醫院腫瘤科收治的晚期肺腺癌患者146例，均符合《中國原發性肺癌診療規范（2015年版）》[8]中的晚期肺腺癌診斷標準，且經病理組織學檢查確診。納入標準：（1）初次確診，未接受手術、放射治療或化學治療；（2）TNM腫瘤分期≥Ⅲ期；（3）同意接受化療，≥4次；（4）臨床資料完整。排除標準：（1）合并自身免疫性疾病或需長期服用免疫抑制劑者；（2）合并肺部感染等炎性疾病或重要臟器功能不全者；（3）有精神疾病、交流障礙或無法配合研究者。本研究經蘇州市立醫院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 方法 患者均采用一線化療方案，即給予培美曲塞二鈉（商品名：賽珍，齊魯制藥有限公司生產，國藥準字4080071D）500 mg/m2+順鉑（齊魯制藥有限公司生產，生產批號1WA1A131）75 mg/m2或卡鉑（齊魯制藥有限公司生產，生產批號WB2J1411），其中卡鉑用量=6×（肌酐清除率+25），同時給予止吐、保肝、鎮痛等對癥支持治療。患者均以21 d為1個化療周期，持續化療4～6個周期。患者分別于化療2～3個周期及結束時復查胸、肝、腎上腺強化CT，并定期隨訪。

1.3 觀察指標

1.3.1 資料收集 收集患者的臨床資料，包括性別、年齡、癌細胞分化程度、TNM腫瘤分期、淋巴細胞轉移情況。

1.3.2 NLR、PLR和PNI 患者均于化療前1周采集外周靜脈血2 ml置于抗凝管中，2 000 r/min離心10 min（離心半徑10 cm），取上清液并置于-80 ℃環境中保存待測。應用血細胞生化分析儀檢測患者中性粒細胞計數、血小板計數、淋巴細胞計數及血常規，計算NLR、PLR和PNI。其中PNI=白蛋白+5×淋巴細胞計數，NLR=中性粒細胞計數/淋巴細胞計數，NLR=血小板計數/淋巴細胞計數。

1.3.3 臨床療效 根據實體瘤療效評價標準（response evaluation criterion in solid tumors，RECIST）1.1 版[9]評估肺腺癌患者短期預后，將患者治療后6個月療效分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）和疾病進展（PD），治療總有效率=（CR例數+PR例數）/總例數×100%，疾病控制率=（CR例數+PR例數+SD例數）/總例數×100%。

1.3.4 遠期預后 采用電話隨訪的方式對患者進行隨訪，隨訪起點為患者開始化療時，隨訪終點事件為死亡，每6個月隨訪1次，隨訪5年，即隨訪截至2020-02-29，期間失訪19例，失訪率為13.0%。記錄患者總生存期（overall survival，OS），OS即患者從確診到死亡或末次隨訪時間。

1.4 統計學方法 應用SPSS 17.0統計學軟件進行數據處理。計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗；繪制受試者工作特征曲線（ROC曲線）分析NLR、PLR、PNI預測晚期肺腺癌患者遠期預后的最佳截斷值；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線以分析晚期肺腺癌患者5年累積生存率，生存曲線比較采用Logrank檢驗；采用單因素及多因素Cox比例風險回歸分析探討晚期肺腺癌患者遠期預后的影響因素。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基本情況 所有患者中，男68例，女59例；平均年齡（47.3±18.0）歲；癌細胞分化程度：高分化11例，中分化66例，低分化40例；TNM腫瘤分期：Ⅲ期88例，Ⅳ期39例；淋巴細胞轉移情況：轉移74例，無轉移53例；NLR為（3.17±0.82），PLR為（94.15±27.03），PNI為（47.02±13.92）；臨床療效：CR 21例，PR 53例，SD 28例，PD 25例；平均OS為（31.92±9.32）個月；存活48例，死亡79例。

2.2 ROC曲線 ROC曲線分析結果顯示，NLR預測晚期肺腺癌患者5年預后的曲線下面積（area under curve，AUC）為0.699〔95%CI（0.528，0.870）〕，靈敏度為72.1%，特異度為63.9%，最佳截斷值為3.15；PLR預測晚期肺腺癌患者5年預后的AUC為0.757〔95%CI（0.602，0.911）〕，靈敏度為73.6%，特異度為64.2%，最佳截斷值為94.32；PNI預測晚期肺腺癌患者5年預后的AUC為0.754〔95%CI（0.596，0.912）〕，靈敏度為68.4%，特異度為72.0%，最佳截斷值為46.11，見圖1。

2.3 不同NLR、PLR、PNI的晚期肺腺癌患者臨床療效比較 根據NLR、PLR和PNI預測晚期肺腺癌患者5年預后的最佳截斷值，將患者分別分為高NLR組（NLR≥3.15，n=48） 和低NLR組（NLR＜3.15，n=79）、高PLR組（PLR≥94.32，n=77）和低PLR組（PLR＜94.32，n=50）、高PNI組（PNI≥46.11，n=76）和低PNI組（PNI＜46.11，n=51）。高NLR組、高PLR組和低PNI組患者治療總有效率和疾病控制率分別低于低NLR組、低PLR組、高PNI組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

圖1 NLR、PLR和PNI預測晚期肺腺癌患者5年預后的ROC曲線Figure 1 ROC curve of NLR， PLR and PNI in predicting five-year prognosis of patients with advanced lung adenocarcinoma

表1 不同NLR、PLR、PNI的晚期肺腺癌患者臨床療效比較〔n（%）〕Table 1 Comparison of clinical effect of advanced lung adenocarcinoma patients with different NLR，PLR and PNI

2.4 不同NLR、PLR、PNI的晚期肺腺癌患者5年累積生存率比較 生存曲線分析結果顯示，高NLR組患者5年累積生存率為18.6%，低于低NLR組的49.1%，差異有統計學意義（χ2=11.905，P=0.001）；高PLR組5年累積生存率為19.8%，低于低PLR組的37.5%，差異有統計學意義（χ2=5.303，P=0.025）；高PNI組患者5年累積生存率為41.2%，高于低PNI組的20.3%，差異有統計學意義（χ2=9.462，P=0.003），見圖2。

2.5 晚期肺腺癌患者5年預后的單因素及多因素分析將患者臨床資料作為自變量〔賦值：（1）性別：男=0，女=1；（2）年齡：≥55歲=0，＜55歲=1；（3）癌細胞分化程度：高分化=0，中分化=1，低分化=2；（4）TNM腫瘤分期：Ⅲ期=0，Ⅳ期=1；（5）淋巴細胞轉移：轉移=0，未轉移=1；（6）NLR：＜3.15=0，≥3.15=1；（7）PLR：＜94.32=0，≥94.32=1；（8）PNI：≥46.11=0，＜46.11=1〕，晚期肺腺癌患者5年預后作為因變量（賦值：死亡=0，存活=1），進行單因素Cox比例風險回歸分析，結果顯示：NLR、PLR和PNI可能是晚期肺腺癌患者5年預后的影響因素（P＜0.05），見表2；以NLR、PLR、PNI作為自變量，晚期肺腺癌患者5年預后作為因變量（賦值同前），進一步行多因素Cox比例風險回歸分析，結果顯示，NLR≥3.15、PLR≥94.32和PNI＜46.11是晚期肺腺癌患者5年預后的獨立危險因素（P＜0.05），見表3。

表2 晚期肺腺癌患者5年預后影響因素的單因素Cox比例風險回歸分析Table 2 Univariate Cox proportional hazards regression analysis of influencing factors on 5-year prognosis in patients with advanced lung adenocarcinoma

圖2 不同NLR、PLR和PNI的晚期肺腺癌患者生存曲線Figure 2 Survival curve of advanced lung adenocarcinoma patients with different NLR，PLR and PNI

表3 晚期肺腺癌患者5年預后影響因素的多因素Cox比例風險回歸分析Table 3 Multivariate Cox proportional hazards regression analysis of influencing factors on 5-year prognosis in patients with advanced lung adenocarcinoma

3 討論

炎性細胞可在危險因素刺激下釋放大量炎性遞質而影響腫瘤微環境，進而促進腫瘤的發生、發展[10]。中性粒細胞作為機體的主要促炎細胞，可釋放多種促炎細胞因子如腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素（IL）等，進而促進腫瘤細胞的增殖、遷移、侵襲、血管生成等生物學改變[11]。細胞免疫是抗腫瘤免疫的主要反應，其中淋巴細胞亞群具有重要的抑制腫瘤生長作用[12]。另外，血小板活化可促進血管內皮生長因子、轉化生長因子等炎性因子釋放，進而抑制細胞毒性反應，致使機體免疫功能降低，最終促進腫瘤血管生成及腫瘤細胞增殖、遷移[13]。此外，血小板還可與腫瘤細胞形成復合體，保護腫瘤細胞產生免疫應答，防止其被免疫系統清除[14]。研究表明，NLR是多種實體瘤患者預后的預測因素[15-16]。CASANOVA-ACEBES 等[17]研究表明，中性粒細胞可向穩態腫瘤細胞浸潤而影響轉錄本變化，進而促進機體癌變及癌細胞的增殖、遷移；孜瓦熱古麗·努爾等[18]研究表明，低NLR的晚期非小細胞肺癌患者近期化療療效優于高NLR者；另有研究表明，術前PLR是肺癌根治術后輔助化療患者預后的獨立影響因素[19]；而徐小峰等[20]研究表明，NLR、PLR是非小細胞肺癌患者預后的獨立影響因素，上述研究均提示臨床可通過檢測NLR、PLR來判斷非小細胞肺癌患者預后。本研究結果顯示，高NLR組、高PLR組患者治療總有效率、疾病控制率及5年累積生存率分別低于低NLR組、低PLR組，且多因素Cox比例風險回歸分析結果顯示：NLR≥3.15、PLR≥94.32是晚期肺腺癌患者5年預后的獨立危險因素，表明高NLR、高PLR的晚期肺腺癌患者的療效及5年預后較差。

PNI主要根據血清白蛋白、淋巴細胞計數計算得出，其中血清白蛋白可反映機體營養狀況，而淋巴細胞計數可有效反映機體免疫功能，故PNI可充分反映機體營養狀態。多項研究表明，PNI不僅可評估患者手術耐受情況和營養恢復情況，也與腫瘤患者預后密切相關，如胃癌[21]、胰腺癌[22]等，但其與肺腺癌患者預后關系的研究相對較少。本研究結果表明，高PNI組患者治療總有效率、疾病控制率及5年累積生存率均高于低PNI組，且PNI＜46.11是晚期肺腺癌患者5年預后的獨立危險因素。程蘭等[23]研究表明，高PNI的肺癌患者軀體活動、認知功能及生活質量評分均高于低PNI者，且不良反應較少；沙夕林等[24]研究也印證了高PNI的肺癌患者并發癥發生率較低；另有Meta分析結果顯示，PNI與非小細胞肺癌患者預后密切相關[25]；高惜惜等[26]研究亦表明，NLR、PNI是非小細胞肺癌患者預后的獨立影響因素，本研究結果與之一致。

綜上所述，NLR≥3.15、PLR≥94.32和PNI＜46.11是晚期肺腺癌患者5年預后的獨立危險因素，且NLR≥3.15、PLR≥94.32和PNI＜46.11的晚期肺腺癌患者的臨床療效及5年預后較差，提示NLR、PLR和PNI有望成為評價晚期肺腺癌患者預后的新指標。但本研究納入樣本量較少且為單中心的回顧性研究，敏感性較差，今后仍需進行大樣本量的前瞻性研究進一步證實本研究結論。

作者貢獻：畢蘭青進行文章的構思與設計、結果分析與解釋，并負責撰寫論文；張勤英、朱凡進行數據的收集、整理、分析；時建明負責文章的質量控制及審校，并對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。