重組人腦鈉肽對急性心肌梗死患者經皮冠狀動脈介入治療后心肌損傷及心肌重構的影響研究

陳強，李楠，王卓

冠心病是影響現代人生命健康的主要心血管疾病類型[1-2]。目前，經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）是冠心病患者的重要治療手段，也是心肌梗死患者最有效的治療手段，其可有效擴大狹窄的冠狀動脈，從而緩解心肌缺血癥狀。研究發現，急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）患者PCI后常存在炎癥和免疫失調問題，這不僅嚴重影響患者治療效果，還會導致患者預后不良[3-4]；此外，PCI后存在的細胞壞死及心肌重構也會影響患者預后[5]。重組人腦鈉肽（recombinant human brain natriuretic peptide，rhBNP）是一種與內源性腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）結構相似的物質，具有利尿排鈉及非特異性擴張血管等作用；此外，其還具有一定抗交感活性作用，如抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統（reninangiotensin-aldosterone system，RAAS）活性[6]。本研究旨在探討rhBNP對AMI患者PCI后心肌損傷及心肌重構的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月—2019年1月大連市第三人民醫院心內二科收治的行PCI的AMI患者100例，均符合《內科學》[7]中的AMI診斷標準。采用隨機數字表法將所有患者分為對照組和觀察組，每組50例。對照組患者中男38例，女12例；年齡38～71歲，平均年齡（53.6±8.3）歲；體質量51～76 kg，平均體質量為（56.8±8.3）kg；Killip分級：Ⅲ級34例，Ⅳ級16例。觀察組患者中男29例，女21例；年齡38～73歲，平均年齡（53.4±8.1）歲；體質量50～75 kg，平均體質量為（56.4±8.1）kg；Killip分級：Ⅲ級36例，Ⅳ級14例。兩組患者性別（ χ2=3.66）、年齡（t=0.12）、體質量（t=0.24）、Killip分級（χ2=0.19）比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究經大連市第三人民醫院倫理委員會審核批準（倫理批準文號：HDUSD 2316261），患者及家屬均知情并同意參加本研究。

1.2 納入與排除標準 納入標準：（1）發病至入院時間≤4 h；（2）未合并腦出血及腦血管意外。排除標準：（1）PCI前進行溶栓治療者；（2）肝腎功能異常者；（3）對本研究所用藥物過敏者；（4）合并腦血管動脈瘤、腹腔內出血者。

1.3 治療方法 入院后兩組患者均給予補液及對癥治療，并于PCI前給予常規藥物治療，合并心源性休克者采取心肺復蘇術聯合腎上腺素治療，同時準備PCI手術。兩組患者均在局部麻醉下進行PCI。觀察組患者術后1 h給予凍干重組人腦利鈉肽（成都諾迪康生物制藥有限公司生產，國藥準字S20050033）治療，首次負荷劑量為1.5 μg/kg，靜脈注射，觀察患者有無明顯不良反應，確定安全后給予0.007 5～0.015 0 g·kg-1·min-1的維持劑量持續靜脈滴注72 h。治療期間密切關注患者生命體征，若出現嚴重低血壓或過敏反應則及時停止治療并對癥處理。對照組患者給予等量0.9%氯化鈉溶液治療，用法同觀察組。

1.4 觀察指標 比較兩組不同Killip分級患者治療前及治療后7 d左心室射血分數（left ventricular eject fraction，LVEF），比較兩組患者治療前、治療后12 h、治療后24 h血清心肌損傷標志物〔包括肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme，CK-MB）、心肌肌鈣蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）、心型脂肪酸結合蛋白（heart fatty acid binding protein，H-FABP）〕水平及治療前、治療后1 d、治療后7 d血清甲殼質酶蛋白40（YKL-40）、微小RNA-18a（miRNA-18a）水平，并記錄兩組患者PCI后不良心血管事件（包括再發心肌梗死、復發性心肌缺血、腦卒中、心源性休克）及感染發生情況。心肌損傷標志物及YKL-40、miRNA-18a檢測方法如下：采集患者肘前正中靜脈血5～10 ml，3 000 r/min離心10 min（離心半徑40 cm），采用免疫化學發光法檢測血清CK-MB、cTnI水平，采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清H-FABP、YKL-40水平，采用反轉錄-聚合酶鏈式反應檢測血清miRNA-18a水平。

1.5 統計學方法 采用SPSS 21.0統計學軟件進行數據處理。本研究中計量資料均符合正態分布，以（±s）表示，重復測量數據采用雙因素重復測量方差分析，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用 χ2檢驗或Fisher's 確切概率法。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組不同Killip分級患者治療前后LVEF比較 兩組Killip Ⅲ級、Ⅳ級患者治療前LVEF比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；觀察組Killip Ⅲ級、Ⅳ級患者治療后7 d LVEF分別高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組Killip Ⅲ級、Ⅳ級患者治療后7 d LVEF分別高于本組治療前，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組不同Killip分級患者治療前及治療后7 d LVEF比較（±s，%）Table 1 Comparison of LVEF in patients with different Killip grades between the two groups before treatment and 7 days after treatment

表1 兩組不同Killip分級患者治療前及治療后7 d LVEF比較（±s，%）Table 1 Comparison of LVEF in patients with different Killip grades between the two groups before treatment and 7 days after treatment

注：與本組治療前比較，aP＜0.05

組別 Killip Ⅲ級 Killip Ⅳ級例數 治療前 治療后7 d 例數 治療前 治療后7 d對照組 34 43.2±4.4 52.4±4.2a 16 35.6±3.6 49.6±3.5a觀察組 36 42.1±4.2 57.5±4.1a 14 35.3±3.4 52.3±3.2a t值 1.07 -5.14 0.23 -2.19 P值 0.29 ＜0.01 0.82 0.04

2.2 兩組患者治療前后血清心肌損傷標志物水平比較 時間與方法在血清CK-MB、cTnI、H-FABP水平上存在交互作用（P＜0.05）；時間、方法均在血清CK-MB、cTnI、H-FABP水平上主效應顯著（P＜0.05）；觀察組患者治療后24 h血清CK-MB、cTnI、H-FABP水平均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

2.3 兩組患者治療前后血清YKL-40、miRNA-18a水平比較 時間與方法在血清YKL-40、miRNA-18a水平上存在交互作用（P＜0.05）；時間、方法均在血清YKL-40、miRNA-18a水平上主效應顯著（P＜0.05）；觀察組患者治療后1、7 d血清YKL-40、miRNA-18a水平均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

2.4 兩組患者PCI后不良心血管事件及感染發生率比較 兩組患者PCI后再發心肌梗死、復發性心肌缺血、腦卒中、心源性休克、感染發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

表2 兩組患者治療前后血清心肌損傷標志物水平比較（±s）Table 2 Comparison of serum levels of myocardial injury markers between the two groups before and after treatment

表2 兩組患者治療前后血清心肌損傷標志物水平比較（±s）Table 2 Comparison of serum levels of myocardial injury markers between the two groups before and after treatment

注：CK-MB=肌酸激酶同工酶，cTnI=心肌肌鈣蛋白I，H-FABP=心型脂肪酸結合蛋白；與對照組比較，aP＜0.05

組別 例數 CK-MB（U/L） cTnI（μg/L） H-FABP（μg/L）治療前 治療后12 h 治療后24 h 治療前 治療后12 h 治療后24 h 治療前 治療后12 h 治療后24 h對照組 50 11.23±1.31 13.20±1.34 15.37±1.50 0.11±0.06 0.16±0.07 0.36±0.04 0.91±0.13 1.31±0.12 1.62±0.12觀察組 50 11.16±1.22 12.13±1.23 13.25±1.48a 0.12±0.06 0.18±0.04 0.23±0.05a 0.91±0.14 1.02±0.11 1.22±0.15a F值 F時間=7.13，F組間=12.16，F交互=9.35 F時間=7.26，F組間=10.14，F交互=9.36 F時間=8.23，F組間=13.14，F交互=7.41 P值 P時間=0.03，P組間＜0.01，P交互＜0.01 P時間=0.02，P組間＜ 0.01，P交互＜0.01 P時間=0.01，P組間＜0.01，P交互＜0.01

表3 兩組患者治療前后血清YKL-40、miRNA-18a水平比較（±s）Table 3 Comparison of serum levels of YKL-40 and miRNA-18a between the two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后血清YKL-40、miRNA-18a水平比較（±s）Table 3 Comparison of serum levels of YKL-40 and miRNA-18a between the two groups before and after treatment

注：YKL-40=甲殼質酶蛋白40，miRNA-18a=微小RNA-18a；與對照組比較，aP＜0.05

組別 例數 YKL-40（ng/ L） miRNA-18a治療前 治療后1 d 治療后7 d 治療前 治療后1 d 治療后7 d對照組 50 66.24±5.45 84.34±5.38 92.23±5.15 1.94±0.26 2.76±0.25 3.72±0.26觀察組 50 67.43±5.23 78.45±5.34a 84.23±5.12a 1.92±0.25 2.22±0.25a 3.15±0.24a F 值 F時間=8.15，F組間=12.23，F交互=9.34 F時間=7.31，F組間=13.28，F交互=11.44 P 值 P時間=0.01，P組間＜0.01，P交互＜ 0.01 P時間=0.02，P組間＜0.01，P交互＜0.01

表4 兩組患者PCI后不良心血管事件及感染發生率比較〔n（%）〕Table 4 Comparison of incidence of adverse cardiovascular events and infection after PCI between the two groups

3 討論

AMI是臨床最常見的腦血管疾病類型之一，起病急，病情兇險，若未及時治療則會影響患者的生命安全[8]。PCI是臨床治療AMI的常見的有效治療手段，但PCI后部分壞死的心肌組織仍無法恢復正常功能。與其他常見組織相同，心肌細胞壞死后會因內分泌系統改變而發生適應性改變，其中與患者預后最為相關的是心肌重構[9]。心肌重構指在神經體液因子作用下，心肌細胞出現由分子生物學和基因改變導致的結構和功能障礙。當心肌后負荷增加時，常以心肌肥厚為主要代償機制，此時心肌細胞數量并未增多，細胞核及作為供給能源物質的線粒體增大、增多，導致心肌能源不足，繼續發展直至心肌細胞死亡。近來研究發現，RAAS過度激活是引起神經內分泌改變的起點，故有效阻止RAAS過度激活對減緩心肌重構具有重要作用[10-11]。BNP是近年研究較多的內源性血清因子，其具有擴張血管、利尿利鈉等作用。rhBNP是人工合成的BNP結構類似物，具有與內源性BNP相似的生物學功能。體外實驗發現，rhBNP具有減緩心肌梗死大鼠心肌重構的作用[12]。

本研究結果顯示，觀察組Killip Ⅲ級、Ⅳ級患者治療后7 d LVEF分別高于對照組，兩組Killip Ⅲ級、Ⅳ級患者治療后7 d LVEF分別高于本組治療前，提示rhBNP能有效改善AMI患者心功能，與MOREIRA等[10]研究結果一致，分析其原因可能與rhBNP具有降低后負荷及利尿作用有關。CKMB、cTnI、H-FABP是臨床常用的心肌損傷標志物，其在心肌梗死的發生、發展過程中具有重要作用，其水平升高可提示機體存在心肌損傷。本研究結果顯示，觀察組患者治療后24 h血清CK-MB、cTnI、H-FABP水平均低于對照組，提示rhBNP能有效減輕AMI患者PCI后心肌損傷，與MA等[13]研究結果一致，究其原因可能與rhBNP可通過利尿、擴張血管等作用而降低心臟前、后負荷有關。既往研究表明，心肌重構患者YKL-40、miRNA-18a水平明顯改變，且二者血清水平升高與心肌重構加重有關[14]。本研究結果顯示，治療后7 d觀察組患者血清YKL-40、miRNA-18a水平低于對照組，提示rhBNP能有效減輕AMI患者PCI后心肌重構，與SKYSCHALLY等[14]研究結果一致，分析其原因可能與rhBNP抑制RAAS激活有關。本研究結果還顯示，兩組患者PCI后再發心肌梗死、復發性心肌缺血、腦卒中、心源性休克、感染發生率間無統計學差異，提示rhBNP未減少AMI患者PCI后不良心血管事件及感染的發生。

綜上所述，rhBNP能有效改善AMI患者PCI后心功能，減輕患者PCI后心肌損傷及心肌重構，但未減少不良心血管事件及感染的發生。

作者貢獻：陳強進行文章的構思與設計，研究的實施與可行性分析，結果分析與解釋；李楠進行數據收集、整理、分析，撰寫論文；王卓進行論文的修訂，負責文章的質量控制及審校，并對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。