胰島素強化治療對急性心肌梗死伴應激性高血糖患者經皮冠狀動脈介入治療后炎性反應、心功能及主要不良心血管事件的影響

孟愛亮，武莉芳，孫伯玉，王輝，王佳敏

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是臨床常見的心血管疾病。AMI患者機體在應激狀態下易出現血糖升高而導致應激性高血糖（stress hyperglycemia，SHG），進而加重心肌組織缺血程度并引發嚴重心律失常，導致患者病死率增加[1-2]。經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）起效快、成功率高，已逐漸成為AMI的首選治療方法，但PCI后部分患者存在無復流現象，可嚴重影響患者預后[3]。胰島素是臨床上治療糖尿病的常用藥物，研究表明，胰島素常規劑量治療AMI伴SHG患者起效慢、療效欠佳，而胰島素強化治療可有效控制AMI伴SHG患者血糖，但對AMI的影響尚未明確[4]。基于此，本研究旨在探討胰島素強化治療對AMI伴SHG患者PCI后炎性反應、心功能及主要不良心血管事件的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月—2019年6月河北北方學院附屬第二醫院收治的行PCI的AMI伴SHG患者106例，均符合《中國心血管病預防指南》[5]中的AMI診斷標準，并經臨床檢查確診。采用隨機數字表法將所有患者分為對照組與觀察組，每組53例。對照組中男30例，女23例；年齡32～58歲，平均年齡（41.2±3.3）歲；梗死部位：下壁19例，廣泛前壁16例，前間壁18例；有瀕死感35例；發病至就診時間2～8 h，平均發病至就診時間（4.5±1.0）h。觀察組中男31例，女22例；年齡34～56歲，平均年齡（42.6±3.9）歲；梗死部位：下壁20例，廣泛前壁17例，前間壁16例；有瀕死感37例；發病至就診時間2～7 h，平均發病至就診時間（4.7±1.1）h。兩組患者性別（χ2=0.039）、年齡（t=1.910）、梗死部位（χ2=0.041）、有瀕死感者所占比例（χ2=0.173）、發病至就診時間（t=1.138）比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。本研究經河北北方學院附屬第二醫院醫學倫理委員會審核批準，所有患者對本研究知情并同意參加。

1.2 納入與排除標準 納入標準：（1）入院后發生SHG，即至少2次空腹血糖≥7.0 mmol/L或隨機血糖≥11.1 mmol/L[6]；（2）發病至就診時間＜12 h；（3）臨床資料完整，入院前無糖尿病病史，藥物過敏史明確，可接受胰島素強化治療。排除標準：（1）隱匿性糖尿病者；（2）心源性休克導致意識障礙者；（3）伴有腦部腫瘤、腦出血、腦創傷等腦科疾病者；（4）既往有心臟手術史、近3個月內有其他重大手術、近1個月內有活動性內臟出血或血壓＞180/110 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）者；（5）合并心力衰竭、造血系統疾病、嚴重感染等者；（6）不能完全排除夾層動脈瘤者。

1.3 治療方法 兩組患者入院后均完善相關檢查，進行心電監護，予以PCI以開通梗死相關動脈，術后根據患者病情給予常規藥物治療，包括抗凝、雙聯抗血小板、血管緊張素轉換酶抑制劑、β-受體阻滯劑、他汀類藥物等。術后對照組患者在糖尿病飲食及常規治療基礎上臨時給予胰島素治療，即隨機血糖＞18.0 mmol/L時加用門冬胰島素注射液〔諾和諾德（中國）制藥有限公司生產，國藥準字S20153001〕皮下注射，待其隨機血糖＜11.1 mmol/L時停用門冬胰島素注射液；血糖控制標準：餐后2 h血糖＜11.1 mmol/L，空腹血糖＜10.0 mmol/L。觀察組患者在糖尿病飲食基礎上給予胰島素強化治療，即術后立即予以門冬胰島素注射液靜脈泵注，起始劑量為0.1 U·kg-1·h-1，每2 h監測指尖血糖1次，根據隨機血糖調整泵速，若血糖變化較大或泵入速度＞4 U/h時，每1 h監測指尖血糖1次，并及時調整門冬胰島素注射液用量；血糖控制標準：餐后2 h血糖為4.0～9.0 mmol/L，空腹血糖為4.0～6.1 mmol/L。兩組患者術后均連續治療7 d。

1.4 觀察指標

1.4.1 心肌標志物及炎性指標 分別于術前、術后7 d采集兩組患者晨起空腹靜脈血6 ml，3 000 r/min離心10 min（離心半徑13.5 cm），沉淀后靜置，分層后取上層清液，采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme，CK-MB）、心肌肌鈣蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）、N末端腦鈉肽前體（N-terminal pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、 白 介 素 16（interleukin-16，IL-16）、白介素18（interleukin-18，IL-18）及基質金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）水平，所用儀器為全自動生化分析儀（BS-200，深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司生產）。

1.4.2 心功能指標 分別于術前、術后7 d采用CHM T3001心臟血流動力監測儀（山東寶利好醫療器械有限公司生產）檢測兩組患者左心室舒張末期內徑（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）、左心室收縮末期內徑（left ventricular end systolic diameter，LVESD）及左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）。

1.4.3 主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE） 由責任護士記錄兩組患者治療期間MACE發生情況，主要包括心肌梗死、心絞痛、心源性休克、心律失常、心力衰竭等。

1.5 統計學方法 采用SPSS 22.0統計學軟件進行數據處理，年齡、發病至就診時間、心肌標志物、炎性指標、心功能指標為符合正態分布的計量資料，以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；性別、梗死部位、有瀕死感者所占比例、MACE發生情況為計數資料，以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 血清心肌標志物水平 術前兩組患者血清CK-MB、cTnI、NT-proBNP水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；術后7 d觀察組患者血清CK-MB、cTnI、NT-proBNP水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者術后7 d血清CK-MB、cTnI、NT-proBNP水平分別低于本組術前，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

2.2 血清炎性指標水平 兩組患者術前血清IL-16、IL-18、MMP-9水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；術后7 d觀察組患者血清IL-16、IL-18、MMP-9水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者術后7 d血清IL-16、IL-18、MMP-9水平分別低于本組術前，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

2.3 心功能指標 兩組患者術前LVEDD、LVESD、LVEF比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；術后7 d觀察組患者LVEDD、LVESD小于對照組，LVEF高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者術后7 d LVEDD、LVESD分別小于本組術前，LVEF分別高于本組術前，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

2.4 MACE發生情況 觀察組患者治療期間MACE發生率為5.7%（3/53），低于對照組的20.8%（11/53），差異有統計學意義（χ2=5.267，P=0.022），見表4。

3 討論

SHG屬于未伴糖尿病的AMI患者的常見并發癥，其不僅增加了患者治療難度，還加重患者神經功能缺損癥狀，導致其致殘率、致死率增加[7-8]。因此，控制糖代謝對改善AMI伴SHG患者PCI后預后具有重要意義。胰島素不僅可降低血糖、免疫功能，還具有抑制細胞凋亡、抗氧化、抗炎、舒張血管等作用[9]。柳學等[10]研究表明，胰島素強化治療較胰島素常規治療可更有效地降低SHG患者炎性因子水平，提高血糖控制效果并改善患者預后。

表1 兩組患者術前、術后7 d血清心肌標志物水平比較（±s）Table 1 Comparison of serum myocardial markers between the two groups before operation and 7 days after operation

表1 兩組患者術前、術后7 d血清心肌標志物水平比較（±s）Table 1 Comparison of serum myocardial markers between the two groups before operation and 7 days after operation

注：與本組術前比較，aP＜0.05；CK-MB=肌酸激酶同工酶，cTnI=心肌肌鈣蛋白I，NT-proBNP=N末端腦鈉肽前體

組別 例數 CK-MB（μg/L） cTnI（μg/L） NT-proBNP（ng/L）術前 術后7 d 術前 術后7 d 術前 術后7 d對照組 53 161.08±5.35 35.22±8.83a 27.78±2.14 8.22±2.39a 1 131.26±162.37 700.73±94.32a觀察組 53 160.32±5.14 29.56±7.42a 28.36±2.11 5.58±2.13a 1 126.25±171.16 634.94±85.48a t值 0.746 3.573 1.405 6.003 0.155 3.763 P值 0.457 0.001 0.463 ＜0.001 0.877 ＜0.001

表2 兩組患者術前、術后7 d血清炎性指標水平比較（±s，ng/L）Table 2 Comparison of serum inflammatory index level between the two groups before operation and 7 days after operation

表2 兩組患者術前、術后7 d血清炎性指標水平比較（±s，ng/L）Table 2 Comparison of serum inflammatory index level between the two groups before operation and 7 days after operation

注：與本組術前比較，aP＜0.05；IL-16=白介素16，IL-18=白介素18，MMP-9=基質金屬蛋白酶9

組別 例數 IL-16 IL-18 MMP-9術前 術后7 d 術前 術后7 d 術前 術后7 d對照組 53 94.22±14.34 68.24±11.36a 137.25±16.49 78.48±13.29a 357.25±35.49 300.46±31.21a觀察組 53 92.15±15.23 55.36±9.42a 135.18±16.55 45.33±9.16a 349.18±35.55 279.18±30.95a t值 0.720 6.354 0.645 14.952 1.295 3.903 P值 0.473 ＜0.001 0.520 ＜0.001 0.198 ＜0.001

表3 兩組患者術前、術后7 d心功能指標比較（±s）Table 3 Comparison of cardiac function indexes between the two groups before operation and 7 days after operation

表3 兩組患者術前、術后7 d心功能指標比較（±s）Table 3 Comparison of cardiac function indexes between the two groups before operation and 7 days after operation

注：與本組術前比較，aP＜0.05；LVEDD=左心室舒張末期內徑，LVESD=左心室收縮末期內徑，LVEF=左心室射血分數

組別 例數 LVEDD（mm） LVESD（mm） LVEF（%）術前 術后7 d 術前 術后7 d 術前 術后7 d對照組 53 60.05±6.06 56.34±5.44a 57.89±3.45 54.63±2.94a 50.62±5.34 53.93±3.61a觀察組 53 59.12±5.92 52.33±5.25a 58.35±3.17 51.42±2.82a 49.82±5.26 56.42±3.95a t值 0.799 3.861 0.715 5.736 0.777 3.388 P值 0.426 ＜0.001 0.476 ＜0.001 0.439 0.001

表4 兩組患者治療期間MACE發生情況〔n（%）〕Table 4 Incidence of MACE between the two groups during treatment

AMI患者局部組織缺氧、缺血使得胰高血糖素、兒茶酚胺、皮質醇等應激性激素大量合成、分泌，進而對胰島β細胞產生毒性作用，通過降低外周組織對胰島素的敏感性而導致胰島素抵抗，最終引起血糖升高，且早期高血糖對胰島功能的損傷是可逆的[11]。因此，盡早控制血糖可最大程度地促進胰島功能恢復[12]。此外，宋達等[13]研究表明，胰島素強化治療較胰島素常規治療能更有效地減輕心臟病理性重構并改善患者心功能。本研究結果顯示，術后7 d觀察組患者血清CKMB、cTnI、NT-proBNP水平低于對照組，LVEDD、LVESD小于對照組，LVEF高于對照組，提示胰島素強化治療能有效減輕AMI伴SHG患者心肌損傷，改善患者心功能，分析其作用機制可能如下：胰島素介導的PI3K-Akt-eNOS信號通路可通過抗凋亡、擴張血管、抑制氧化應激等作用而保護心肌細胞，進而減輕心肌損傷；胰島素激活的Ras-MAPK信號通路可通過促細胞增殖而導致心肌肥厚[14]，上述兩條信號通路相互平衡、共同調節，有助于改善AMI伴SHG患者心功能。

AMI伴SHG患者因心肌細胞缺血缺氧、內皮功能損傷而導致IL-16、IL-18、MMP-9等炎性因子釋放增多，進而抑制胰島素的降糖作用，促進胰島β細胞凋亡，破壞胰島細胞結構[15]。而胰島素強化治療可有效促進AMI伴SHG患者細胞內Ca2+外流，減輕Ca2+超載；亦可提高機體γ氨基丁酸水平，拮抗興奮性氨基酸的毒性作用；此外還能調節機體兒茶酚胺的釋放與攝取，清除氧自由基[16]。景曉敏等[17]研究表明，胰島素強化治療可有效控制多發傷伴SHG患者血糖，降低患者炎性因子水平。王金梅[18]研究表明，胰島素強化治療可有效抑制炎性因子表達、改善胰島β細胞功能、減輕胰島素抵抗，進而縮短治療周期，且安全性較高。本研究結果顯示，觀察組患者術后7 d血清IL-16、IL-18、MMP-9水平及治療期間MACE發生率低于對照組，提示胰島素強化治療能有效減輕AMI伴SHG患者炎性反應，降低MACE發生率。

綜上所述，胰島素強化治療可有效減輕AMI伴SHG患者PCI后心肌損傷及炎性反應，改善患者心功能，降低MACE發生率，安全性較高。

作者貢獻：孟愛亮進行文章的構思與設計，撰寫論文，對文章整體負責、監督管理；孟愛亮、武莉芳進行研究的實施與可行性分析；孟愛亮、王輝、王佳敏進行數據收集、整理、分析；孟愛亮、武莉芳、孫伯玉、王佳敏進行結果分析與解釋及論文的修訂；孟愛亮、武莉芳、王佳敏負責文章的質量控制及審校。

本文無利益沖突。