局限期小細胞肺癌放化療后誘發治療相關性急性髓系白血病一例報道

冀青青，劉崢，李海燕，孫風亭

小細胞肺癌（small cell lung carcinoma，SCLC）是肺癌中一種特殊的病理類型，占所有肺癌的15%～20%，臨床上因其病情進展迅速、早期播散、對放化療敏感等獨特的生物學行為，30年前就將其與非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）相區分[1-2]。SCLC根據發現時的轉移情況分為局限期SCLC和廣泛期SCLC，其中局限期SCLC的定義為病灶局限于一側胸腔，并且能夠被一個放射野涵蓋，包括對側縱隔和同側鎖骨上淋巴結轉移；廣泛期SCLC的定義為病灶超出一側胸腔，其中可能包括惡性胸膜浸潤或心包浸潤或血源性轉移，包括對側肺門和鎖骨上淋巴結轉移[3]。SCLC患者預后較差，其中局限期SCLC患者的中位生存期為15～20個月，5年生存率為10%～13%[1-2]；廣泛期SCLC患者的中位生存期為8～13個月，5年生存率為1%～2%[4]。

治療相關性急性髓系白血病（therapy-related acute myeloid leukemia，t-AML）是白血病的一個分型亞組，指接受烷化劑和/或放療以及拓撲異構酶Ⅱ抑制劑等治療后發生的白血病[5]。t-AML在血液系統惡性腫瘤和乳腺癌患者中的發生率較高[6]。由于影響SCLC患者預后的因素主要為發病時的疾病分期，故相對于廣泛期SCLC，局限期SCLC患者預后較好。對于局限期SCLC患者，其標準治療方案為依托泊苷聯合鉑類方案（EP方案）化療和胸部放療（同步放化療）以及全腦預防性放射治療。筆者查閱相關文獻發現，SCLC放化療后誘發的t-AML的病例罕有報道。本文報道邯鄲市中心醫院收治的1例局限期SCLC放化療后誘發的t-AML患者，以幫助臨床醫生及時鑒別診斷t-AML，從而改善患者的臨床預后。

本文價值：

治療相關性急性髓系白血病（therapy-related acute myeloid leukemia，t-AML）經常發生于血液系統惡性腫瘤和乳腺癌患者中，并且拓撲異構酶Ⅱ抑制劑引起的t-AML常發生于治療2～3年后，當拓撲異構酶Ⅱ抑制劑總劑量為2 000 mg/m2或更多時，t-AML發病率將會上升。既往有關小細胞肺癌合并t-AML的報道，但缺乏局限期小細胞肺癌治療后誘發t-AML的報道。因此，本文對邯鄲市中心醫院收治的局限期小細胞肺癌放化療后誘發t-AML的患者進行報道，以期引起各位讀者的關注，亦為局限期小細胞肺癌患者的治療提供參考。

1 病例簡介

患者，女，57歲，主因“咳嗽、咳痰伴胸悶、氣促2個月”于2018-06-26就診于邯鄲市中心醫院。高血壓病史4年余，父親因食管癌去世，家族中無血液系統惡性腫瘤病史。入院查體：全身淺表淋巴結未觸及腫大，心腹未見異常，肝脾未觸及。胸部增強CT示：右肺上葉肺癌伴遠端炎性病變，右肺門及縱隔淋巴結轉移。肺部病變穿刺活檢病理報告示：（肺）小細胞惡性腫瘤，考慮為SCLC，免疫組化標記腫瘤細胞 CK5/6（-），P40（-），P63（-），CK7（-），TTF-1（+），CD56（+），Ki-67（+，約60%），Syn（+）。血常規示：白細胞計數9.80×109/L，血紅蛋白117 g/L，血小板計數296×109/L，余各項指標均在參考范圍內。于2018年6月—2019年3月共進行6次EP方案化療及2次放療，接受的藥物總劑量為：依托泊苷2 400 mg，順鉑（cisplatin，DDP）600 mg；胸部放療：放療劑量60 Gy/30 F；全腦預防性放射治療：放療劑量25 Gy/10 F。放化療后患者一般情況可。臨床評估：部分緩解（partial remission，PR），見圖1～2。2019-08-17患者訴乏力、食欲不振、發熱，門診復查血常規：白細胞計數2.67×109/L，血紅蛋白106 g/L，血小板計數157×109/L。于2019-08-21入院進一步治療。入院查體：體溫38.7 ℃，貧血貌，皮膚鞏膜無黃染，淺表淋巴結未觸及腫大，胸骨無壓痛，雙肺呼吸音粗，肝脾肋下未觸及。入院后查血常規：血紅蛋白96 g/L，紅細胞計數3.03×1012/L，平均紅細胞體積（mean corpuscular volume，MCV）97.0 fl，平均紅細胞血紅蛋白量（mean corpuscular hemoglobin，MCH）31.7 pg，紅細胞平均血紅蛋白濃度（mean corpuscular hemoglobin concentration，MCHC）327 g/L，網織紅細胞計數（reticulocyte count，Ret）0.019 1×1012/L，白細胞計數3.69×109/L，中性粒細胞絕對值0.80×109/L，血小板計數137×109/L。送檢骨髓涂片，外周血白細胞分類計數示：分葉核粒細胞占18%，淋巴細胞占49%，單核細胞占31%；粒細胞比例減低，形態未見明顯異常；成熟紅細胞形態未見明顯異常，計數100個白細胞未見有核紅細胞；淋巴細胞比例增高，為成熟淋巴細胞，血小板單個、小堆分布，易見；單核細胞比例增高，偶見幼單核細胞。行骨髓穿刺示：骨髓增生活躍（-），粒系=13%，紅系=9.5%，粒紅比值=1.37/1；粒系比例減低，形態未見明顯異常，紅系比例減低，以晚幼紅細胞為主，成熟紅細胞形態無明顯異常；淋巴細胞比例正常，為成熟淋巴細胞；全片共見巨核細胞10個，其中成熟有血小板形成巨核細胞1個，成熟無血小板形成巨核細胞9個，血小板單個、小堆分布，易見；原幼單核細胞比例增高，約占23%。骨髓活檢示：HE染色及PAS染色示送檢組織少量骨髓增生較低下（30%～40%），幼稚階段細胞廣泛增生，胞體中等，胞漿豐富，橢圓或不規則形，核染色質細致，部分可見核仁，少量偏成熟階段粒紅系細胞散在分布，未見巨核細胞，網狀纖維染色（MF-1級），見圖3（高清彩圖見本文二維碼）。免疫組化染色示：中性粒細胞堿性磷酸酶陽性率100%。染色體檢查未見克隆性異常，見圖4?？紤]：急性髓系白血病，急性單核細胞白血病。現給予患者最佳支持治療。

2 討論

局限期SCLC最常用的初治方案是EP方案，而同步放化療是局限期SCLC的標準治療[2，7]。本例患者經胸部CT與肺部穿刺活檢病理結果診斷為SCLC（局限期）。治療前血常規未見異常，家族中無血液系統惡性腫瘤病史。同步放化療結束后5個月出現白細胞計數下降，行骨髓活檢考慮為急性髓系白血病。根據患者治療經過，可以診斷為t-AML。

圖1 放療前胸部CT檢查結果Figure 1 Chest CT examination results before radiotherapy

圖2 放療后胸部CT檢查結果Figure 2 Chest CT examination results after radiotherapy

圖3 骨髓活檢結果（HE染色，PAS染色，×50）Figure 3 Bone marrow biopsy results

圖4 染色體檢查結果Figure 4 Chromosome examination results

t-AML有兩個重要的特點：首先，t-AML通常發生在接受烷化劑或拓撲異構酶抑制劑治療后，大多數患者是在使用烷化劑治療至少5年后出現t-AML，其與5號或7號染色體頻發異常有關；其他患者在暴露于拓撲異構酶Ⅱ抑制劑1～3年后出現t-AML，且常伴有11號或21號染色體易位[8-9]。值得注意的是，本例患者染色體檢查未見異常，說明并非所有t-AML患者會發生染色體突變，且本例患者放化療結束后5個月發生急性髓系白血病，說明t-AML的發生可能與放化療時間、劑量、遺傳因素及藥物在體內代謝差異有關。依托泊苷為拓撲異構酶Ⅱ抑制劑，對腫瘤細胞有明顯的細胞毒性作用，使細胞分裂停止在S晚期或G2早期，其作用機制主要是形成三聯體阻斷拓撲異構酶Ⅱ的連接活性，引起DNA鏈損傷，或抑制拓撲異構酶Ⅱ的催化作用而抑制DNA雙鏈斷裂后重新連接，從而引起細胞凋亡。且既往曾有報道拓撲異構酶Ⅱ抑制劑可導致t-AML[10]。DDP為鉑的金屬絡合物，可作用于多個靶點，主要作用靶點為DNA，作用于鏈間及鏈內交鏈，形成DDP-DNA復合物，干擾DNA的復制，或與核蛋白及胞漿蛋白結合，屬于非特異性周期藥物。有研究顯示，鉑類與其他抗腫瘤藥物聯合治療時可引發t-AML[11]。此外，常規劑量鉑類所致的t-AML可能與遺傳因素及藥物在體內的代謝情況有關。其次，本例患者治療原發腫瘤的同時也接受了放療，推測惡性腫瘤放療也是引發t-AML的可能原因，其發生率可能與放療劑量有關。其機制可能是放療引起造血干細胞DNA堿基脫落、轉換、顛換產生移碼突變或點突變，DNA鏈斷裂，產生基因突變和染色體畸變，使白血病發生率增加，或放療引起機體免疫功能紊亂，進而打破體內平衡，導致抑癌基因突變，從而增加細胞增殖能力[12]。目前尚缺乏對t-AML的前瞻性隨機臨床試驗，因此尚沒有證據表明t-AML的治療方案優于標準的急性髓系白血病的治療方案，即t-AML無特效治療方案[13]。而對于既往接受過放化療的老年患者，其機體骨髓造血儲備能力已經下降，因此支持治療成為最佳的治療方法。

綜上所述，t-AML可以在SCLC治療結束后較短時間內發生，且患者預后不良。在臨床工作中，骨髓抑制是抗癌治療中常見的不良事件，及早區別骨髓抑制與t-AML具有重要意義。因此，當抗癌治療過程中或治療結束后遇到血細胞減少時，應仔細檢查外周血涂片，必要時行骨髓活檢，尤其是曾接受過拓撲異構酶抑制劑治療的患者，以排除t-AML，進而幫助患者選擇更為合適的治療方案，并改善其預后。

作者貢獻：冀青青進行文章的構思與設計、資料收集及整理，并撰寫論文；劉崢對文章進行可行性分析并進行修訂，對文章整體負責、監督管理；李海燕、孫風亭負責文章的質量控制及審校。

本文無利益沖突。