2型糖尿病患者低血糖風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型的構(gòu)建與驗(yàn)證

左丹，趙錫麗，代旭麗

據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，全球約4.63億糖尿病患者，預(yù)計(jì)到2030年將增至5.784億；其中，中國糖尿病患者人數(shù)位居全球首位，高達(dá)1.164億，且以2型糖尿病為主[1]。2型糖尿病患者住院治療期間低血糖是其主要并發(fā)癥之一，研究表明，發(fā)生低血糖尤其是反復(fù)、嚴(yán)重低血糖患者的心血管事件發(fā)生率和全因病死率升高[2-3]、低血糖恐懼感增加[4]、駕駛意外事件增加[5]、門診就醫(yī)次數(shù)及住院費(fèi)用增加[6]，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量和遠(yuǎn)期預(yù)后。早期正確識(shí)別低血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，有利于臨床對(duì)低血糖高風(fēng)險(xiǎn)人群的二級(jí)預(yù)防管理。本研究回顧性分析1 149例患者臨床資料，篩選出2型糖尿病患者低血糖發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，旨在構(gòu)建并驗(yàn)證2型糖尿病患者低血糖風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型，為早期篩查低血糖高危人群并盡早啟動(dòng)預(yù)見性干預(yù)提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1對(duì)象 采用便利抽樣法，抽取2019年1月至2020年7月入住我院內(nèi)分泌科且病歷資料完整的2型糖尿病患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國2型糖尿病防治指南(2013年版)》[7]提出的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，確診為2型糖尿病；住院時(shí)間>24 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：有精神病史或認(rèn)知障礙；合并惡性腫瘤或處于疾病終末期。共納入2型糖尿病患者1 149例，根據(jù)Logistic回歸建模要求，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其按照2∶1比例分為建模組766例和驗(yàn)證組383例。本研究已獲醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批號(hào)：2019年科倫審第30號(hào))。

1.2方法

1.2.1評(píng)估工具 研究者在文獻(xiàn)回顧、課題小組討論和專家咨詢基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)、修改并形成危險(xiǎn)因素調(diào)查表，共選取18個(gè)危險(xiǎn)預(yù)測因子，包括：①一般資料。性別、年齡、文化程度、體重指數(shù)、吸煙史、飲酒史、住院時(shí)間、高血壓史。②疾病相關(guān)資料。病程、糖尿病并發(fā)癥(周圍神經(jīng)病變、周圍血管病變、視網(wǎng)膜病變、腎病)、糖尿病治療方案(口服降糖藥、胰島素泵、皮下胰島素注射、口服降糖藥+胰島素)。③實(shí)驗(yàn)室相關(guān)資料。糖化血紅蛋白、三酰甘油、高密度脂蛋白、腎小球?yàn)V過率。

1.2.2資料收集方法 采用回顧性研究法，由研究者通過查閱患者電子病歷收集相關(guān)資料。低血糖監(jiān)測方法為床旁指尖血糖監(jiān)測法。低血糖評(píng)估根據(jù)《中國2型糖尿病防治指南(2013年版)》[7]，將血糖≤3.9 mmol/L，伴有心悸、焦慮、出汗等，出現(xiàn)昏迷、抽搐及認(rèn)知障礙者，或日常血糖監(jiān)測≤3.9 mmol/L，但無癥狀者定義為低血糖。

1.2.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 收集的數(shù)據(jù)經(jīng)雙人核對(duì)無誤后錄入Excel 2019軟件，采用SPSS26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)、百分比進(jìn)行描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。采用Logistic回歸分析篩選獨(dú)立危險(xiǎn)因素(α入=0.05，α出=0.01)并構(gòu)建預(yù)測模型。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。采用ROC曲線下面積來驗(yàn)證模型預(yù)測效果，并通過Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)判斷模型的擬合優(yōu)度。

2 結(jié)果

2.12型糖尿病患者一般資料及低血糖發(fā)生情況 2型糖尿病患者1 149例，男590例，女559例；年齡22～91(61.73±11.68)歲。294例(25.59%)患者發(fā)生低血糖。建模組患者766例，男387例，女379例；年齡22～91(62.25±11.48)歲；205例(26.76%)發(fā)生低血糖。驗(yàn)證組患者383例，男203例，女180例；年齡27～90(60.70±12.03)歲；89例(23.24%)發(fā)生低血糖。

2.2建模組2型糖尿病患者低血糖的單因素分析 見表1。

2.3建模組2型糖尿病患者低血糖的多因素分析 以患者是否發(fā)生低血糖作為因變量(賦值：否=0，是=1)，將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的15個(gè)變量作為自變量，進(jìn)行Logistic回歸分析，進(jìn)入回歸方程的變量有體重指數(shù)(賦值：<18.5=0，18.5～=1，24.0～=2，≥28.0=3)、住院時(shí)間(賦值：<10 d=0，10～d=1，≥20 d=2)、糖尿病病程(賦值：<5年=0，5～年=1，>10年=2)、周圍血管病變(賦值：無=0，有=1)、糖化血紅蛋白(賦值：<7%=0，7%～10%=1，>10%=2)和三酰甘油(賦值：≤1.7 mmol/L=0，>1.7 mmol/L=1)，結(jié)果見表2。

2.42型糖尿病患者低血糖風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型的建立及預(yù)測效能 根據(jù)Logistic回歸分析及賦值結(jié)果，最終構(gòu)建2型糖尿病患者低血糖風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型為：Logit(P)=0.835-2.123×體重指數(shù)+0.719×住院時(shí)間+1.862×糖尿病病程+1.092×周圍血管病變-1.537×糖化血紅蛋白-0.756×甘油三酯。Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)結(jié)果顯示，P=0.071，提示該模型擬合較好。采用ROC曲線檢驗(yàn)預(yù)測模型得分與患者發(fā)生低血糖的區(qū)分能力，結(jié)果表明該模型的ROC曲線下面積為0.867(95%CI：0.837～0.898，P<0.01)。以約登指數(shù)最大值(0.614)選取預(yù)測模型的最佳臨界值(0.329)，此時(shí)ROC曲線的靈敏度為0.766，特異度為0.848。

表1 建模組2型糖尿病患者低血糖的單因素分析 例(%)

表2 2型糖尿病患者發(fā)生低血糖的多因素分析結(jié)果(n=766)

2.52型糖尿病患者低血糖風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型的獨(dú)立數(shù)據(jù)驗(yàn)證 本研究選取383例患者資料驗(yàn)證該模型的預(yù)測效果，將患者資料代入本預(yù)測模型公式，當(dāng)截?cái)嘀怠?.329時(shí)認(rèn)為會(huì)發(fā)生低血糖，并繪制截?cái)嘀档腞OC曲線，結(jié)果顯示，ROC曲線下面積為0.895，靈敏度為0.730，特異度為0.884。

3 討論

3.1構(gòu)建2型糖尿病患者低血糖風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型的臨床價(jià)值 有研究表明，低血糖作為實(shí)現(xiàn)和維持最佳血糖控制的主要障礙之一，不論其嚴(yán)重程度如何均會(huì)對(duì)患者的心臟、代謝、神經(jīng)或認(rèn)知功能等方面造成一定損害，嚴(yán)重者甚至危及患者生命[8-10]。因此，早期識(shí)別低血糖高危人群對(duì)于預(yù)防和干預(yù)其發(fā)生具有重要的臨床意義。本研究構(gòu)建的6變量低血糖風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型，不論是模型構(gòu)建還是對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證時(shí)均具有較高的靈敏度和特異度，說明該模型預(yù)測效果較好且結(jié)果穩(wěn)定，既可幫助患者動(dòng)態(tài)評(píng)估整個(gè)住院期間的低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)現(xiàn)血糖安全管理的有效性和延續(xù)性，提高血糖控制達(dá)標(biāo)率，改善患者住院體驗(yàn)；又有利于醫(yī)護(hù)人員為患者采取針對(duì)性的干預(yù)措施，如制訂個(gè)性化的血糖監(jiān)測頻率和降糖方案、改善糖化血紅蛋白、縮短住院時(shí)間、改善周圍血管病變、糾正代謝紊亂等，從而降低低血糖發(fā)生率，提高患者遠(yuǎn)期生存質(zhì)量，優(yōu)化醫(yī)療資源的合理配置。

3.22型糖尿病患者低血糖發(fā)生影響因素分析

3.2.1體重指數(shù)、糖化血紅蛋白、三酰甘油 本研究發(fā)現(xiàn)，體重指數(shù)與低血糖發(fā)生呈負(fù)相關(guān)，體重指數(shù)越高的患者越不容易發(fā)生低血糖，與多項(xiàng)研究結(jié)果[11-12]基本一致。可能的原因?yàn)椋后w重指數(shù)較低的患者其肝糖原儲(chǔ)存能力較差，胰高血糖素和腎上腺素分泌減少，導(dǎo)致低血糖發(fā)生時(shí)肝糖原利用率降低，葡糖糖逆調(diào)節(jié)機(jī)制受損，對(duì)低血糖的識(shí)別和防御能力下降；多數(shù)肥胖患者體內(nèi)存有不同程度的胰島素抵抗，這可能會(huì)降低其對(duì)降糖藥的反應(yīng)性，因此對(duì)低血糖的發(fā)生起到一定的保護(hù)性作用。在臨床實(shí)際工作中，應(yīng)在充分考慮患者體重指數(shù)對(duì)低血糖反應(yīng)閾值影響的情況下為患者制訂個(gè)性化的降糖方案，并指導(dǎo)患者進(jìn)行科學(xué)、營養(yǎng)、全面、合理的膳食搭配。本研究表明，糖化血紅蛋白越低(尤其是<7%)，低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高，與Torimoto等[13]研究結(jié)果一致。糖化血紅蛋白可反映患者近3個(gè)月平均血糖水平，其值越低說明患者平均血糖水平越低，而低平均血糖水平是低血糖發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[14]。對(duì)于有低血糖病史的患者，相關(guān)文獻(xiàn)建議糖化血紅蛋白<8.0%[15]。劉玲等[16]研究建議將糖化血紅蛋白控制在7.0%～7.9%作為預(yù)防低血糖發(fā)生的A級(jí)推薦原則。臨床醫(yī)護(hù)人員應(yīng)為患者制定適宜的血糖控制目標(biāo)，講解糖尿病相關(guān)基礎(chǔ)知識(shí)，以盡可能達(dá)到糖化血紅蛋白最佳水平。研究證實(shí)，高三酰甘油是低血糖發(fā)生的保護(hù)因素，與輕度低血糖風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)[12]，與本研究結(jié)果一致。一方面可能是因?yàn)橹|(zhì)代謝紊亂導(dǎo)致患者對(duì)低血糖反應(yīng)下降，另一方面高三酰甘油往往提示患者體內(nèi)脂肪含量較多，而脂肪組織可分泌一定量的升糖激素，從而降低患者低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，提示醫(yī)護(hù)人員應(yīng)及時(shí)糾正代謝紊亂，密切關(guān)注患者代謝情況。

3.2.2住院時(shí)間、糖尿病病程、并存周圍血管病變 本研究表明，住院時(shí)間是低血糖發(fā)生的危險(xiǎn)因素，與Alghamdi等[17]研究結(jié)果一致，但目前對(duì)于其發(fā)生原因尚無定論，推測其原因可能為患者病情相對(duì)較重、血糖控制差且波動(dòng)幅度大、并發(fā)癥較多，三者相互促進(jìn)從而增加低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。未來需要進(jìn)一步研究證實(shí)住院時(shí)間與低血糖之間的因果關(guān)系。既往研究顯示，糖尿病病程越長低血糖發(fā)生率越高[13，18]，與本研究結(jié)果一致，可能因?yàn)椴〕涕L的患者往往存在各種慢性并發(fā)癥、胰島細(xì)胞功能逐漸衰竭、降糖藥物及胰島素蓄積增加，易誘發(fā)低血糖。因此，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)密切關(guān)注患者血糖變化及糖尿病相關(guān)靶器官功能損害情況，制訂個(gè)體化治療方案。并存周圍血管病變的患者更容易發(fā)生低血糖，與Simon等[19]研究結(jié)果一致，這可能與神經(jīng)交感活性不能及時(shí)被低血糖刺激激活，低血糖防御性反饋調(diào)節(jié)能力降低有關(guān)。目前，關(guān)于周圍血管病變與低血糖之間的相關(guān)研究較少，因此，后期需要進(jìn)一步研究加以證實(shí)。但醫(yī)護(hù)人員仍應(yīng)做好早期篩查工作，教育和指導(dǎo)患者定期進(jìn)行自我監(jiān)測和復(fù)診。

4 小結(jié)

本研究通過回顧電子病歷選取患者住院期間常用的客觀變量構(gòu)建2型糖尿病患者低血糖風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型，數(shù)據(jù)獲取方便且該模型具有較高的預(yù)測性能，為臨床醫(yī)護(hù)人員早期防治低血糖高危人群提供了便捷、高效的篩查工具。但本研究為單中心、回顧性研究,且缺乏外部驗(yàn)證，可能存在一定的結(jié)果偏倚，未來需要進(jìn)行多中心的、更大樣本的前瞻性隊(duì)列研究，以進(jìn)一步完善和提高模型的預(yù)測效能和外推性。此外，本研究低血糖的監(jiān)測是通過床旁指尖血糖監(jiān)測法而非連續(xù)動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測法，可能存在低血糖漏診現(xiàn)象，建議未來有條件的醫(yī)院可采取連續(xù)動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測法以降低低血糖漏診率，構(gòu)建更完善的預(yù)測模型。