全國細菌耐藥監測網2014—2019年膽汁細菌耐藥監測報告

全國細菌耐藥監測網

細菌耐藥已成為全球范圍內的重大公共健康問題，延緩細菌耐藥發展趨勢已成為人類健康重要課題。細菌耐藥監測為解決細菌耐藥問題提供了有效方法，參考細菌耐藥監測結果，臨床可以合理選擇抗菌藥物，管理部門可以制定科學宏觀調控政策。由于細菌耐藥監測意義重大，在全球各國建立了各自細菌耐藥監測網絡，如美國NNIS建立的監測網、歐洲細菌耐藥監測網(European Antimicrobial Resistance Surveillance Network, EARS-Net) 等，也有研究機構建立的監測網，如SENTRY、ALEX-ANDER等。同樣，我國于2006年建立了全國細菌耐藥性監測網(China Antimicrobial Resistance Surveillance System, CRASS)，現有成員單位1 429家，旨在為政府及時掌握細菌耐藥形勢，研究制定相關抗菌藥物臨床應用管理政策提供科學依據。

膽道感染是臨床常見的感染性疾病之一，了解其病原菌的構成及其耐藥性，對指導臨床正確選擇抗菌藥物具有重要意義。分析CRASS大數據庫中來源于膽汁標本分離的細菌分布和耐藥性，客觀反映膽道感染微生物學現狀，為指導臨床抗感染治療，提高抗感染治療效果提供依據。

1 資料與方法

1.1 數據來源 按照CARSS技術方案，2014—2019年CARSS成員單位上報的來源于膽汁標本分離細菌及藥敏結果數據，不包括厭氧菌和真菌數據。所有成員單位通過CARSS直報系統上報標準數據文件。

1.2 細菌鑒定與藥敏試驗 CARSS成員單位采用手工方法或自動化檢測儀鑒定細菌種類,藥敏試驗參照美國臨床實驗室標準化協會(CLSI)推薦的藥敏試驗方法進行，采用紙片擴散法或自動化儀器法測定最低抑菌濃度(MIC)。藥敏試驗結果按照CLSI判斷標準進行判定，藥敏結果分為敏感(S)、中介(I)、耐藥(R)三種情況。敏感率=敏感菌株數/該菌檢測總株數×100%，耐藥率=耐藥菌株數/該菌檢測總株數×100%，由于篇幅限制，中介結果不在結果中展示。不同分離菌采用不同的抗菌藥物組合進行耐藥性監測。質控菌株為金黃色葡萄球菌ATCC 25923、大腸埃希菌ATCC 25922、銅綠假單胞菌ATCC 27853、肺炎鏈球菌ATCC 49619和流感嗜血桿菌ATCC 49247。

1.3 數據統計分析 藥敏結果統計應用WHONET5.6軟件，同一患者相同細菌僅納入第一株菌。

2 結果

2.1 菌種分布 2014—2019年CARSS膽汁標本分離細菌數為38 030～54 394株，合計268 016株，以革蘭陰性菌為主，約占70%左右，常見細菌依次為大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、屎腸球菌、糞腸球菌、銅綠假單胞菌、陰溝腸桿菌、鮑曼不動桿菌、弗勞地檸檬酸桿菌。肺炎克雷伯菌、屎腸球菌的檢出率呈上升趨勢，大腸埃希菌、銅綠假單胞菌的檢出率呈下降趨勢。見表1。

表1 2014—2019年CARSS膽汁常見分離菌分布及構成比

2.2 膽汁主要分離菌對抗菌藥物耐藥情況

2.2.1 革蘭陰性菌耐藥性

2.2.1.1 大腸埃希菌 大腸埃希菌對主要抗菌藥物的耐藥率基本保持穩定。含β-內酰胺酶抑制劑復方抗菌藥物中，大腸埃希菌對氨芐西林/舒巴坦耐藥性比較高(耐藥率>50%)，對哌拉西林/他唑巴坦耐藥率<10%，對頭孢哌酮/舒巴坦耐藥率為11.5%～13.0%。除頭孢噻肟(耐藥率約為60%)，大腸埃希菌對其他三代頭孢菌素頭孢他啶耐藥率約為35%，對頭孢吡肟耐藥率為29.9%～33.1%。對碳青霉烯類抗生素敏感性較高(敏感率為95%左右)，但厄他培南耐藥率高于亞胺培南、美羅培南(2014—2017年)。對阿米卡星耐藥率由4.0%下降至2.3%。對喹諾酮類抗生素耐藥率約為50%。見表2。

表2 2014—2019年CARSS膽汁分離大腸埃希菌對主要抗菌藥物藥敏結果

2.2.1.2 肺炎克雷伯菌 肺炎克雷伯菌對哌拉西林/他唑巴坦耐藥率由9.4%上升至13.6%，對頭孢哌酮/舒巴坦耐藥率由11.6%上升至15.3%，對氨芐西林/舒巴坦耐藥率約為40%。對頭孢吡肟耐藥率由18.8%上升至21.1%，對頭孢他啶、頭孢西丁的耐藥率約為25%，對其他頭孢菌素類抗生素耐藥率>34%。對亞胺培南、美羅培南的耐藥率呈上升趨勢(分別由2014年的3.5%、4.9%，上升至2019年的6.3%、7.6%)，對阿米卡星耐藥率約為5%，對喹諾酮類抗生素耐藥率<30%。見表3。

表3 2014—2019年CARSS膽汁分離肺炎克雷伯菌對主要抗菌藥物藥敏結果

2.2.1.3 陰溝腸桿菌 陰溝腸桿菌對含β-內酰胺酶抑制劑復方抗菌藥物耐藥率<20%。對頭孢吡肟耐藥率約為10%，對第三代頭孢菌素耐藥率普遍較高(>40%)。對亞胺培南耐藥率從2014年的2.3%上升至2017年的4.2%，2019年為3.9%。對阿米卡星的耐藥率<2.5%，對喹諾酮類抗生素耐藥率<21%。見表4。

表4 2014—2019年CARSS膽汁分離陰溝腸桿菌對主要抗菌藥物藥敏結果

2.2.1.4 銅綠假單胞菌 銅綠假單胞菌對含β-內酰胺酶抑制劑復方抗菌藥物耐藥率<20%。對頭孢他啶耐藥率<25%，對頭孢吡肟耐藥率<20%。對亞胺培南耐藥率約為25%，對美羅培南耐藥率低于亞胺培南。對阿米卡星的耐藥率由2015年的6.6%下降至2019年的2.2%，對喹諾酮類抗生素耐藥率<16%。見表5。

表5 2014—2019年CARSS膽汁分離銅綠假單胞菌對主要抗菌藥物藥敏結果

2.2.1.5 鮑曼不動桿菌 鮑曼不動桿菌對大多數抗菌藥物的耐藥率高于40%，僅對頭孢哌酮/舒巴坦、阿米卡星耐藥率低于40%(除外2015年耐藥率>40%)。見表6。

表6 2014—2019年CARSS膽汁分離鮑曼不動桿菌對主要抗菌藥物藥敏結果

2.2.1.6 弗勞地檸檬酸桿菌 弗勞地檸檬酸桿菌對第三代頭孢菌素的耐藥率普遍>60%，對頭孢吡肟耐藥率為10.1%～12.2%。對碳青霉烯類抗生素中的亞胺培南和美羅培南耐藥率(<5%)低于對厄他培南耐藥率。對阿米卡星的耐藥率<4%，對喹諾酮類抗生素耐藥率<25%。見表7。

表7 2014—2019年CARSS膽汁分離弗勞地檸檬酸桿菌對主要抗菌藥物藥敏結果

2.2.2 革蘭陽性菌耐藥性

2.2.2.1 屎腸球菌 屎腸球菌對萬古霉素、替考拉寧、利奈唑胺的耐藥率<2%，對高濃度慶大霉素耐藥率為27.9%～33.5%，對左氧氟沙星耐藥率>50%。見表8。

表8 2014—2019年CARSS膽汁分離屎腸球菌對主要抗菌藥物藥敏結果

2.2.2.2 糞腸球菌 糞腸球菌對萬古霉素、替考拉寧、利奈唑胺的耐藥率均呈下降趨勢，對高濃度慶大霉素耐藥率為14.6%～16.3%，對左氧氟沙星耐藥率<15%。見表9。

表9 2014—2019年CARSS膽汁分離糞腸球菌對主要抗菌藥物藥敏結果

3 討論

細菌耐藥監測是指導抗菌藥物合理應用的基礎, 對提高醫療質量，減少耐藥細菌傳播，引導新型抗菌藥物的研究與開發等具有重要意義。CARSS是在國家衛生健康委領導下統一規劃部署的全國性耐藥監測機構。目前，CARSS成員單位已發展至覆蓋全國31個省、直轄市和自治區的1 429所醫療機構。所有CARSS成員單位按照統一標準在CARSS直報數據，并通過系統自動核查結合人工數據核查確保上報數據的質量，從而構建了我國細菌耐藥監測的大數據庫。本文中2014—2019年CARSS成員單位上報的膽汁來源分析細菌耐藥監測數據即來源于該數據庫。

從膽汁標本來源細菌分布來看，近6年居前8位的細菌分布未發生變化，居前8位的細菌在所有細菌中占比約為75%，大腸埃希菌是最主要的致病菌(29.2%～32.4%)，肺炎克雷伯菌排名第二(12.1%～13.2%)，第三為屎腸球菌(9.2%～10.9%)，第四為糞腸球菌(8.2%～8.9%)，第五為銅綠假單胞菌(4.5%～5.6%)。膽汁標本來源主要致病菌分布與早期CARSS報道[1-2]基本一致，CARSS 2006—2007年度、2010年度對膽汁標本分離病原菌細菌耐藥監測數據分析中，排名居前5位的細菌分別為大腸埃希菌(31.0%和23.%)、屎腸球菌(9.5%和11.6%)、糞腸球菌(11.6%和11.5%)、肺炎克雷伯菌(8.4%和8.5%)、銅綠假單胞菌(7.8%和6.8%)，可能與2012年后CARSS增加了監測單位數量，加大了對基層醫院的覆蓋面有關。主要致病菌分布與國外研究報道一致，但構成比有較大差異，Nitzan等[3]研究報道10年急性膽囊炎患者膽汁微生物培養結果顯示，第一為大腸埃希菌(28.57%)，第二為克雷伯菌屬(17.14%)，第三為腸球菌屬(11.42%)。Park等[4]研究報道，在529份膽汁培養陽性結果中，主要致病菌大腸埃希菌占15.1%，克雷伯菌屬占12.1%，假單胞菌屬占12.1%，腸球菌屬占21.4%。膽汁培養分離致病菌的分布特點與膽道感染病原菌主要來源于腸道有關，也與近年來侵入性技術的普遍開展，膽道支架、引流管放置等引起細菌在膽管內定植或感染密切相關,有報道顯示對膽道惡性腫瘤患者進行術前膽道引流將影響膽汁菌群分布[5]。還與膽汁標本的采集方式有密切關系，膽汁標本多數來自膽管引流，由于膽管引流處于半開放狀態, 可能導致病原菌污染, 必須注意留取合格標本送檢, 最好對疑似感染者同時加做血培養, 對膽汁培養結果的判定大有裨益[4]。CARSS膽汁來源主要病原菌監測結果，與國內學者對膽道感染患者膽汁培養分離病原菌分布和耐藥性的單中心研究[6-7]比較，種類相同，但具體菌種構成不一致，大腸埃希菌的構成比高于國內文獻報道，腸球菌屬構成比低于國內文獻報道。

膽汁標本分離細菌耐藥性較為嚴重, 可能與此類患者長期使用抗菌藥物有關，也與我國臨床微生物檢驗送檢習慣有關，通常是經驗性使用抗菌藥物后送檢。膽汁分離腸桿菌目細菌對常用廣譜青霉素、頭孢菌素耐藥率普遍>30%。除頭孢他啶外，大腸埃希菌對其他三代頭孢的耐藥率已達60%，對喹諾酮類抗生素耐藥率>50%，對碳青霉烯類抗生素敏感率保持在95%以上。肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類抗生素的耐藥率呈緩慢上升趨勢，對亞胺培南的耐藥率由3.5%增長至6.3%，對美羅培南的耐藥率由4.9%增長至7.6%,與CHINET報道的數據有顯著差異。CHINET監測數據顯示，肺炎克雷伯菌對亞胺培南的耐藥率由2014年的11.0%增長至2019年的25.3%，對美羅培南的耐藥率由2014年的14.1%增長至2019年的26.8%[6]，CHINET監測肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類抗生素普遍高于CARSS膽汁標本監測結果。非發酵菌中銅綠假單胞菌對亞胺培南的耐藥率為22.9%～28.0%，對美羅培南的耐藥率為18.0%～24.2%，與CHINET 2019年監測結果[8]一致；鮑曼不動桿菌對大多數抗菌藥物的耐藥率高于40%，僅對頭孢哌酮/舒巴坦、阿米卡星(除外2015年)耐藥率低于40%，對亞胺培南的耐藥率為44.5%～59.9%，對美羅培南的耐藥率為45.5%～59.3%，低于CHINET 2019年監測結果[6]。在臨床抗感染治療中，碳青霉烯類藥物被認為是治療耐藥革蘭陰性菌感染的最后一道防線。隨著碳青霉烯類耐藥菌株，尤其是耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌檢出率的快速上升，已成為當前臨床抗感染治療的難題。膽汁標本分離病原菌中，革蘭陽性菌主要為屎腸球菌和糞腸球菌，兩者合計占所有細菌的18.0%～19.2%。屎腸球菌和糞腸球菌對萬古霉素、替考拉寧、利奈唑胺的耐藥率低于2%(除外2014年糞腸球菌對利奈唑胺的耐藥率為2.1%)；屎腸球菌對高濃度慶大霉素耐藥率為27.9%～33.5%，糞腸球菌對高濃度慶大霉素耐藥率為14.6%～16.3%。

2014—2019年CARSS監測結果表明,我國膽道感染病原菌仍然以腸源性病原菌為主, 如大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、腸球菌屬；對醫院感染病原菌, 如銅綠假單胞菌、不動桿菌屬也需要加以重視；膽汁標本分離病原菌耐藥譜與不分標本類型的整體分析結果相似但也有其特點，需引起臨床足夠重視。CARSS在全國范圍內按統一方案進行連續的耐藥監測，獲得的監測數據為指導我國臨床抗菌藥物合理應用提供依據，也為我國制定抗菌藥物合理使用政策提供決策依據。需要進一步加強CARSS系統和人工對數據的審核，同時也需要提高廣大成員單位臨床微生物檢驗水平，注重檢驗標本的正確采集、儲存和運送，從而保證監測原始數據的準確性和科學性。相信在今后的監測中，通過CARSS和各成員單位的持續努力，CARSS監測數據能更全面和客觀地反映我國膽道感染細菌分布及其耐藥狀況。