新型冠狀病毒受體ACE2在多種疾病中的作用*

王莉蘭， 濮文淵， 徐中馳， 李 杰， 周春祥 ，2△

（1南京中醫藥大學，江蘇南京210023；2南京明基醫院，江蘇南京210019）

自 2019 冠狀病毒病（coronavirus disease 2019，COVID-19）暴發以來，血管緊張素轉換酶2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）作為新型冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）的功能性受體受到了廣泛關注［1-2］，但其實早在2000 年被發現以來，ACE2 一直都是各個醫學領域的研究熱點。因ACE2 的定位和功能狀態存在多態性，通過多種途徑和效應靶點在多種難治性疾病中發揮著不可或缺的作用。下文將從ACE2的特征及在各種疾病中的潛在機制探析其作用的多樣性，從而為相關疾病的治療提供新策略。

1 ACE2的特征及作用途徑

1.1 ACE2 的結構及分布 人類ACE2 是第一個已知的人類ACE 的同源物，最早由人類心力衰竭心室和淋巴瘤 cDNA 文庫中鑒定出［3］。ACE2 具有表觀信號肽、單個金屬蛋白酶活性位點和跨膜結構域，若切割跨膜結構域的N 末端，可從轉染的細胞中分泌出活性ACE2 酶［3-4］。ACE2 最早在腎臟（腎內血管的內皮及腎小管上皮）、心臟和睪丸中發現［4］。隨后，還發現ACE2表達廣泛分布于其他器官，例如肺、腦、胰腺、膀胱、胃、回腸、脂肪細胞和肝臟［5］。同時，ACE2還是冠狀病毒的功能性受體，參與介導病毒進入和細胞融合［1-2］。

1.2 ACE2 作用的主要途徑 ACE2 主要通過ACE2/血管緊張素-（1-7）［angiotensin-（1-7），Ang-（1-7）］/Mas 受體（Mas receptor，MasR）軸拮抗傳統的腎素-血管緊張素系統（renin-angiotensin system，RAS）以發揮血管舒張、抗增殖、抗纖維化、抗炎等效應［6-8］，見圖1。

Figure 1.Main pathways of angiotensin-converting enzyme 2（ACE2）actions.Renin-angiotensin system（RAS）is composed of classical and non-classical approaches.The non-classical axis cuts an angiotensin I（Ang I）residue by ACE2 to generate Ang-（1-9），and degrades the main effector of RAS，angiotensin II（Ang II），into the vasodilator Ang-（1-7），which mediate the biological activity through Mas receptor（MasR），forming the ACE2/Ang-（1-7）/MasR axis to balance the activity of the ACE/Ang II/AT1R axis.AT1R：angiogenin II type 1 receptor.圖1 ACE2作用的主要途徑

2 ACE2在各個疾病中的潛在機制及作用

ACE2 的作用具有多樣性，除了是COVID-19 發病的關鍵靶點外，還參與急性肺損傷（acute lung injury，ALI）、心 血 管 疾 病（cardiovascular diseases，CVD）、癌癥、腎臟疾病等多種疾病的發生發展（圖2）。下文將分述ACE2 在各個疾病中的潛在機制及作用。

2.1 ACE2與肺部疾病

2.1.1 ACE2 與 COVID-19 COVID-19 由 2019 年底出 現 的 SARS-COV-2 侵 入 人 體 呼 吸 道 所 致［1-2］。SARS-CoV-2 侵入人體的途徑與嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV）相似，即通過病毒表面的棘突（spike，S）蛋白與II 型肺泡（alveolar type II，AT2）細胞表面的受體ACE2相結合，隨后病毒包膜蛋白與細胞膜融合，病毒將遺傳物質釋放入細胞內，進而復制倍增引起一系列病理改變［9］。Wu 等［10］研究發現，補償ACE2 和平衡ACE/ACE2 功能可能對SARS-CoV-2誘發的肺損傷的治療有益；Cui 等［1］認為降低ACE2的表達可以抑制SARS-CoV-2。二者不同的研究結果可能與病情發生期和進展期機制及側重點有所不同相關：SARS-CoV-2 依靠ACE2 進入細胞，而在COVID-19 進展期ACE2 的表達下降則會加劇肺損傷。如何在治療時根據時期的不同選擇藥物還需進一步探索。這兩項研究為ACE2介導下COVID-19的藥物研發提供了理論依據，通過計算機輔助藥物高通量篩選可破壞病毒S 蛋白-ACE2 連接通路的化學藥物［11］及與ACE2 相結合的中成藥中的活性化合物可以發揮對COVID-19的防治作用［12］。

Figure 2.Schematic diagram of the main functions of angiotensin-converting enzyme 2（ACE2）.SARS-CoV-2：severe acute respiratory syndrome coronavirus 2；CVD：cardiovascular diseases；AVP：arginine vasopressin；Trp：tryptophan.圖2 ACE2作用的多態性

2.1.2 ACE2 與 ALI ALI 多因誤吸、藥物、炎癥等原因引起。已經證實 ACE2 和 Ang-（1-7）在 ALI 中具有抗炎、抗氧化和抗凋亡的保護作用［13］。ACE2 可通過抑制肺內皮細胞凋亡［14］、拮抗血管內皮生長因子a（vascular endothelial growth factor a，VEGFa）對肺血管通透性增加的影響［15］以及抑制細胞外信號調節激酶 1/2 （extracellular signal-regulated kinase 1/2，ERK1/2）、核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）［16］和絲裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號通路［17］等途徑改善 ALI 后的肺功能。Sodhi 等［18］研究發現，脫精氨酸9 緩激肽（desarginine 9 bradykinin，DABK）可能是體內肺ACE2的底物，肺ACE2 活性的降低使得DABK/緩激肽B1 受體（bradykinin B1 receptor，BKB1R）軸介導的信號傳導的能力受損，導致中性粒細胞浸潤的發生更加迅速，肺部炎癥更加嚴重。這為肺部炎癥性疾病提供了新的潛在性治療靶標。健康人體肺內ACE2 的功能尚不明確，且肺ACE2的其他生物底物及其對炎癥的貢獻在很大程度上也不清楚，需要加以解決。

2.2 ACE2與CVD 多種高血壓動物模型已經證實ACE2 的降壓作用［19-20］。在人類高血壓與 ACE2 相關研究中發現，高血壓患者血清ACE2與健康人相比活性較高［21］；患有1 型糖尿病的高血壓患者，男性和女性的血清ACE2活性均與收縮壓呈正相關，隨著收縮壓的升高的患者 ACE2 活性升高［22］。ACE2 可拮抗Ang II 收縮血管的作用，其活性升高提示ACE2 在機體生理性調節血壓的過程中可能起代償作用，可見ACE2 很可能成為高血壓的治療新靶點。人類ACE2基因的遺傳變異與CVD 的易感性相關［23-25］。ACE2的單核苷酸多態性與冠狀動脈疾病［23］、左心房重構［24］和間隔壁厚度的變異［25］相關。最新研究發現造血 干/祖 細 胞（hematopoietic stem/progenitor cells，HSPCs）的失衡與RAS 相關，可通過增加ACE2 活性恢復HSPCs舒張血管的功能［26］，由此可見ACE2作用于心血管的途徑需進一步探索。使用重組人ACE2（recombinant human ACE2，rhACE2）可有效降低血漿Ang II的水平，并增加Ang-（1-7）的水平，減少心肌肥大和纖維化并糾正了舒張功能障礙［27］。ACE2 內源性激動劑乙酰甘氨酸重氮氨苯脒（diminazene aceturate，DIZE）可抵抗小鼠CVD［8］。目前尚未將ACE2激活劑用于人類CVD 研究中，需要更進一步鞏固前期試驗（包括藥物安全性、時間有效性等）后開展人類相關實驗以評價其具體療效。

2.3 ACE2 與癌癥 在 RAS 中，因 Ang II 有著促進細胞黏附、增殖、遷移和血管生成的效應，從而影響多種癌癥的發展［28］。大量研究證明，ACE2/Ang-（1-7）/MasR軸與癌癥相關，可通過抑制癌細胞增殖和轉移［29-34］，抑制腫瘤相關血管生成［35-36］，抑制上皮-間充質轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）［39-40］，從而達到良好的抗腫瘤作用，同時ACE2還成為了新興的腫瘤生物標志物［41-42］。但需證實針對不同癌癥ACE2所發揮的效應，以確定其最佳的抗腫瘤方案。

2.3.1 ACE2 抑制癌細胞增殖及轉移 ACE2 過表達可以抑制腫瘤細胞體內外的增殖和轉移［29］。ACE2 蛋白的激活及Ang-（1-7）的治療在體內外抑制了肺癌細胞和轉移性前列腺癌細胞［30］的生長，且通過RNA 干擾減少ACE2 表達可促進培養的胰腺癌細胞增殖［31］。ACE2 蛋白水平與乳腺癌細胞的轉移能力和乳腺癌分級之間呈負相關關系［32］，且ACE2/Ang-（1-7）/Mas 軸可減少骨肉瘤細胞增殖和并預防癌癥轉移［33］。然而，在腎細胞癌中，Ang-（1-7）依賴于MasR 誘導的Akt 激活，并促進了腫瘤的侵襲和轉移［34］。這些相反的結果可能與研究中使用了不同的檢測方法和信號傳導途徑相關，還可能與不同的癌癥模型有關。但這些結果仍為腫瘤的進展和轉移提供了新的機制，調節 ACE2/Ang-（1-7）/Mas 軸為開發新型的抗腫瘤轉移療法提供了啟示。

2.3.2 ACE2抑制腫瘤相關血管生成 VEGFa 是血管生成的重要介質［28］。ACE2 的過表達通過抑制人肺癌細胞生長和VEGFa的產生來減少非小細胞肺癌的侵襲和血管生成［35］。ACE2 的抗血管生成活性可拮抗VEGF 和血管內皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）以減緩鼻咽癌和肝癌的發展［34，36］。由此可見 ACE2 過表達可通過抑制腫瘤相關血管生成以達到抗腫瘤的作用。

2.3.3 ACE2抑制EMT EMT是腫瘤進展和轉移的關鍵步驟［30］，其過程涉及上皮標志物（包括E-鈣黏著蛋白）的丟失或下調，以及間質性分子標志物（例如波形蛋白和α-平滑肌肌動蛋白）的上調［37］。Qian等［30］研究發現，ACE2 在 A549 肺癌細胞系中過表達可減少腫瘤體內轉移，并在體內外上調E-鈣黏著蛋白表達，下調波形蛋白表達。另外，Ang II 在局部組織水平肝內膽管癌的EMT 過程中表達增強［38］。ACE2通過抑制EMT來減少腫瘤的轉移，這進一步表明ACE2可能成為治療癌癥的潛在靶標。

2.3.4 ACE2 是新興的腫瘤生物標志物 具有遠處轉移的乳腺癌樣本中的ACE2 呈低表達水平［32］。血清ACE2 表達水平較高的肝細胞癌患者比ACE2 水平較低的具有更長的生存時間［36］。乳腺癌患者中ACE2 的表達升高與無復發生存率升高有關［34］。這提示ACE2 的表達水平可能作為癌癥患者的預后指標。此外，ACE2 還作為膽囊腺癌和甲狀腺癌進展的生物標志［39-40］。這些研究表明，檢測ACE2 活性可能成為癌癥患者的有用診斷工具和預后指標，但目前尚不清楚ACE2 指標的升高是否與組織合成或脫落增加所致的可溶性ACE2增多相關。

2.4 ACE2 與腎臟疾病 RAS 的激活對腎臟疾病的進展有重要影響，其中ACE2/Ang（1-7）/MasR 軸通過上調一氧化氮和前列腺素的濃度來誘導利尿，減輕氧化應激，增強血管舒張，抗增殖和纖維化，從而發揮保護腎臟的作用［41］。所有類型的原發性和繼發性腎臟疾病以及腎移植患者中均可檢測到腎小球和腎小管毛細血管內皮中ACE2 表達上調［42］，這可能與ACE2 應激性保護腎臟功能有關。人參皂苷Rg3 通過上調腎臟中的ACE2可減輕大鼠和小鼠的腎損傷，表明ACE2 對腎臟組織具有保護作用［43］。糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）小鼠模型中ACE2 通過防止腎小球和腎小管間質受損及維持腎臟灌注和超濾而減緩DN進展［44-45］。rhACE2可改善DN小鼠模型的腎臟功能和結構，降低血壓和NADPH 氧化酶的活性，減慢 DN 進程［46］。ACE2 內源性激動劑 DIZE 通過ACE2/Ang-（1-7）/MasR 軸來抵抗 DN 進展［42］。目前，Ang II 1型受體（Ang II type 1 receptor，AT1R）阻滯劑和ACE 抑制劑已廣泛應用于臨床腎臟疾病的治療，ACE2 的激活治療能否作為補充治療或其非劣效性仍需證實。

2.5 其他 除上述疾病外，ACE2 還在其他難治性疾病中發揮著重要作用。ACE2 可延緩糖尿病小鼠模型的進展，減輕多種糖尿病并發癥［47-48］。ACE2/Ang-（1-7）/MasR 軸在腦損傷和中風模型中也發揮著有益作用［49-50］。使用 ACE2 內源性激動劑 DIZE 增強腦ACE2 活性可激活磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/絲蘇氨酸蛋白激酶（Akt）通路，從而預防和逆轉小鼠的聯想識別記憶缺陷并減少與淀粉樣蛋白沉積相關的認知功能障礙［51-52］。同時，ACE2/Ang-（1-7）/MasR 軸的激活可以減輕小鼠焦慮行為，可能成為焦慮和抑郁等相關疾病治療的一項重要策略［53］。ACE2 可與中性氨基酸轉運蛋白B0AT1結合，調節腸上皮細胞中色氨酸的攝取，以激活抗菌肽的表達來調節腸道菌群，因此ACE2缺失會影響小腸局部色氨酸穩態，增加結腸炎、腸易激惹綜合征等腸道炎癥的易感性［54-55］。

3 結語

ACE2 在各個疾病中發揮著獨特的作用。研究者已在多種動物疾病模型中開展有關ACE2定位、定量及激活劑的相關研究，現可基于已研究出的ACE2/Ang-（1-7）/MasR 軸激動劑或拮抗劑，開發出更可靠的方法來治療人類相關疾病。另外，ACE2/Ang-（1-7）/MasR 軸內穩態如何平衡及局部微環境（如葡萄糖代謝、脂肪代謝、膽固醇代謝、炎癥等）如何影響 ACE2/Ang-（1-7）/MasR 軸也需進一步研究。對這些問題的深入探索將為ACE2 干預這些難治性疾病提供更有效的策略，為人類疾病開創一個極具創新性和有效性的治療目標。