2020年世界衛生組織全球結核病報告要點解讀

高靜韜，劉宇紅

(首都醫科大學附屬北京胸科醫院，北京市結核病胸部腫瘤研究所臨床中心，北京 101149)

2020年10月中旬，WHO例行發布了年度全球結核病報告。與以往結核病年度報告相比，《2020年全球結核病報告》[1]從章節設置到內容涵蓋均發生較大變化，報告更加凸顯目標導向及工作推進的可度量性，開篇就提出聯合國可持續發展目標(sustainable development goals,SDGs)、結核病控制目標、WHO終止結核病策略2020年三大里程碑目標及聯合國大會結核病防治問題高級別會議提出的全球結核病控制(2018-2022)五年目標實現情況(表1)。同時報告單辟章節評述全球性爆發的新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019,COVID-19)疫情對結核病防控的影響并提出應對舉措。此外，報告之變化還表現在“新”，各章節均增加了新內容，如：在“結核病負擔”章節增加了異煙肼耐藥結核病的疫情負擔及如何將耐藥監測工作常態化；在“結核病診斷和治療” 章節，增加了兒童和青少年結核病負擔和診療數據的收集與報告、社區在結核病患者登記和治療支持方面的貢獻、關于加強國家衛生信息系統數據收集、分析和使用的指導策略和工具推薦；在“結核病研發和創新”章節增加了關于開展COVID-19和結核病的研究、數字化手段及工具在結核病服務提供方面的研究及新疫苗研發路線圖等內容。

1 COVID-19對全球結核病防控的影響

2019年底突如其來的新型冠狀病毒肺炎疫情在全球肆虐。 2020年2月“新型冠狀病毒肺炎”命名為“COVID-19”， 3月WHO總干事譚德賽博士宣布，COVID-19疫情具有全球大流行特征。他在2020全球結核病報告前言中指出，COVID-19大流行造成的服務中斷導致結核病防治工作遭遇挫折，對結核病防控帶來巨大負面影響，許多國家將人力、財力和其他資源從結核病轉移到應對COVID-19上，結核病的數據收集和報告也受到顯著影響。根據數據模型研究顯示，2020年第一季度全球結核病高負擔國家登記報告的結核病患者數較2019年同期下降50%，因此可能導致全球結核病死亡例數增加40萬。全球范圍為期3個月的嚴格管控和曠日持久的恢復可能會導致2020-2025年新增630萬例結核病患者。COVID-19有可能逆轉近年在降低全球結核病負擔方面取得的進展，但他同時強調，雖然COVID-19使全球終止結核病目標實現進程上遭遇危險，但這不能成為推遲目標實現的借口，相反，要利用COVID-19帶來全球公共衛生新一輪建設的契機和抗擊COVID-19激發的動力，矢志不渝地邁向“一個沒有結核的世界”之愿景。WHO全球結核病規劃司司長Tereza Kasaeva博士指出要最大限度減少COVID-19大流行對結核病的影響并回到“奔向實現聯合國大會結核病防治問題高級別會議設定的目標”的軌道。結核病高負擔國家需要在疫情實施嚴格管控期間立即采取措施確保結核病診斷、治療和預防服務的連續性。在疫情常態化防控階段，積極開展大量追趕工作，包括患者發現、追蹤、治療和預防等工作。他強調“面對這一大流行病，每個國家、每個伙伴和每個社區需攜手努力，確保結核病和COVID-19基本服務的可及。”根據WHO的指導，各國已采取包括加強感染控制等相關措施以減輕COVID-19對結核病基本服務的影響。目前已有包括21個結核病高負擔國家在內的108個國家加大了數字化手段的運用，以提供遠程咨詢和支持。同時為了降低訪問醫療衛生機構的需求，許多國家正在鼓勵患者居家治療，并對患者進行遠程診療，確保為結核病患者提供有質量保證的治療、關愛及不間斷的藥物供應。

COVID-19對我國結核病患者發現、診療與管理工作亦帶來顯著影響[2]。一方面多數結核病定點醫療機構成為COVID-19診療的主戰場，而減少或暫停接收肺結核患者，導致其不能及時就診而致發現延誤；同時，重點人群篩查措施暫停執行，也導致主動篩查發現的肺結核患者相應減少。另一方面，由于遵守社區網格化封閉管理、交通管制等疫情防控措施，肺結核患者就診不便，亦導致其未能被及時發現。因此，2020年1-3月全國肺結核報告發病例數分別較2019年同期減少23.6%、38.5%和25.0%。

表1 SDG,終止結核病策略目標和聯合國大會結核病防治問題高級別會議制定的全球結核病控制目標的內容及其實現進度 (以SDG實現期限2030年為終點)

2全球結核病疫情負擔現狀

2.1結核病發病情況 2019年，全球估算新發結核病患者996萬例，其中成年男性554萬例，成年女性322萬例；0～14歲兒童119萬例，較去年增長7萬例，其中男性和女性分別為62.4萬和57萬。新發結核病患者中合并人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染者占8.2%，主要集中于非洲區域，其中南非占比最高。從WHO各大區域而言，估算新發病例主要來自東南亞區域(44%)、非洲區域(25%)和西太平洋區域(18%)。新發患者數居前8位的國家分別是印度(264萬)、印度尼西亞(84.5萬)、中國(83.3萬)、菲律賓(59.9萬)、巴基斯坦(57.0萬)、尼日利亞(44.0萬)、孟加拉國(36.1萬)和南非(36.0萬)，這些國家估算新發結核病患者總數占2019年全球估算發病總數的66.7%，其中居前三位的印度、印度尼西亞和中國估算新發結核病患者總數占全球估算發病總數近一半。

2019年全球估算結核病發病率為130/10萬。向WHO進行年報的198個國家/地區估算結核病發病率相差很大，其中54個國家估算結核病發病率低于10/10萬，多集中于WHO美洲區域和歐洲區域及東地中海區域和西太平洋區域個別國家，這些國家距消除結核病的目標指日可待。而多數結核病高負擔國家估算結核病發病率在(150～400)/10萬，個別結核病高負擔國家包括中非、朝鮮、萊索托、菲律賓和南非均高于500/10萬。從發病率總體變化趨勢而言，無論是結核病發病的絕對數，還是發病率均在緩慢下降。2000-2019年，全球結核病發病率平均每年下降1.7%，2018-2019年下降2.3%，2015-2019年累計下降僅9%，距離終止結核病策略的里程碑目標(即到2020年，結核病發病率需在2015年基礎上下降20%)還相差較遠。從WHO各區域而言，歐洲區域基本達到了2020年里程碑目標，2015-2019年，該區域發病率累計下降了19%，其中俄羅斯最為突出，2010-2019年每年遞降5.7%；其次是非洲區域，2015-2019年發病率累計下降了16%，其中部分國家發病率年遞降4%～10%，該區域結核病患者往往合并HIV感染，能獲得持續性的發病率下降得益于非洲區域抗逆轉錄病毒治療覆蓋率的提升，該數值從2010年的24%不斷提高，至2015年達到51%，至2019年達到70%。然而，東地中海區域、東南亞區域和西太平洋區域2015-2019年下降速率非常緩慢，發病率年遞降分別為0.9%、2.3%和1.5%，累計下降分別為3.5%、8.7%和6.1%。更令人擔心的還是美洲區域，近年因巴西疫情的上升使得其在既往發病率連年保持下降趨勢下出現反轉上升。從國家層面而言，以下7個結核病高負擔國家已實現終止結核病策略關于發病率下降的2020年里程碑目標，分別是柬埔寨、埃塞俄比亞、肯尼亞、納米比亞、俄羅斯、南非和坦桑尼亞。

2.2結核病死亡情況 2019年全球估算結核病死亡例數141萬，其中HIV陽性患者為20.8萬，HIV陰性患者為121萬。自2007年結核病持續位列全球十大死因之一，并為傳染病中的頭號殺手。全球結核病死亡病例主要分布于非洲區域和東南亞區域，這兩個區域死亡總數占全球因結核病死亡總數的85%，其中印度死亡例數最多，占全球因結核病死亡總數31%。近日WHO發布的《2019年全球衛生估計報告》指出從2000-2019年，結核病死亡例數從第7位降至第13位，全球死亡例數因此減少了30%，結核病退出十大死因行列，但它仍位居非洲區域和東南亞區域十大死因之列。2019年，全球估算HIV陰性人群結核病病死率為16/10萬，然而該值在各國差別較大，多數高收入國家低于1/10萬，而非洲區域及位于亞洲區域的朝鮮和巴布亞新幾內亞卻高于40/10萬。以性別與年齡分層來看，2019年HIV陰性患者中因結核病死亡的成年人中53%為男性(63.6萬)，31%為女性(37.2萬)，兒童占16%(19.2萬)。在HIV陽性患者中，因結核病死亡的47%為成年男性，36%為成年女性，兒童占17%。從總體變化趨勢而言，2000-2019年，全球HIV陰性人群的結核病死亡絕對數和病死率始終呈下降趨勢，死亡例數下降了31%，病死率下降了45%。在HIV陽性患者中，上述指標下降更為明顯，2000-2019年，全球HIV陽性人群的結核病死亡例數下降了69%，病死率下降了76%。雖然取得了一定進展，但從全球來看，要實現終止結核病策略提出的2020年較2015年死亡例數下降35%的里程碑目標還有較大差距。2015-2019年結核病死亡絕對數降幅僅為14%，還不到實現上述里程碑目標的1/2。從WHO各區域而言，歐洲區域死亡例數下降最快，2015-2019年，該區域死亡例數累計下降了31%，距實現2020年里程碑目標近在咫尺。其次是非洲區域，2015-2019年累計下降了19%。然而，美洲區域、東地中海區域、東南亞區域和西太平洋區域在同期死亡例數累計下降幅度分別為6.1%、11%、10%和17%，這些區域預期均難以實現2020年里程碑目標。從國家層面而言，7個結核病高負擔國家已實現了上述里程碑目標，分別是孟加拉國、肯尼亞、莫桑比克、緬甸、俄羅斯、塞拉利昂和坦桑尼亞。

2.3耐藥結核病負擔現狀 2019年，全球估算新發耐多藥結核病/利福平耐藥結核病(multi-drug resistant tuberculosis/rifampicin resistant tuberculosis，MDR-TB/RR-TB)患者約46.5萬例，其中MDR-TB患者約36.3萬例，占78%。MDR-TB/RR-TB在新發患者及復治患者占比分別為3.3%和18%。估算發病數居前三位的國家仍是印度(12.4萬)、中國(6.5萬)和俄羅斯(3.9萬)，占全球MDR-TB/RR-TB估算發病總數近一半。全球18.2萬例患者因MDR-TB/RR-TB死亡。全球估算異煙肼耐藥患者在新發患者和復治患者中占比分別為13.1%和17.4%，較2018年分別增長45%和50%。換算為絕對數，2019年估算新發異煙肼耐藥患者142萬，其中106萬患者異煙肼耐藥且不伴有利福平耐藥，即異煙肼耐藥患者估算發病率為11%，而在目前診斷流程優先進行利福平耐藥檢測的情況下，該類型的患者易被漏診，進而難以獲得針對性的治療方案。

3 全球結核病的發現和治療現狀

3.1全球結核病發現情況 2019年全球新報告病例710萬例，較2009-2012年間維持在每年570～580萬例水平有大幅提高。全球結核病患者發現的增加與兩項全球性聯合行動密不可分。其一是WHO旗艦活動，即與遏制結核病伙伴關系和抗擊艾滋病、結核病和瘧疾全球基金共同發起的“Find.Treat.All.#EndTB”(即“發現、治療所有病例以終止結核病”)行動,目標是在2018-2022年發現并治療4 000萬結核病患者。另一亦是由上述組織共同發起，在13個目標國家中基于2016年患者登記情況開展戰略行動，在2017-2019年增加150萬例患者。聯合國大會結核病防治問題高級別會議政治宣言亦提出2018-2022年診斷并治療4 000萬結核病患者，然而，2018-2019年共診療患者1 410萬，僅完成既定目標的35%。2020年COVID-19的流行對結核病患者的診斷和治療帶來了顯著影響。在印度、印度尼西亞和菲律賓這3個高負擔國家，與2019年同期相比，2020年1-6月結核病患者登記報告數量下降了25%～30%。

2019年，在710萬登記報告的患者中，58%為成人男性，34%為成人女性，其余8%為0～14歲兒童；84%為肺結核患者，約595萬例，其余16%為肺外結核患者。肺外結核患者比例從西太平洋區域的8%至東地中海區域的24%。在595萬肺結核患者中細菌學確診病例占57%,約為339萬，雖較2018年的55%略有上升，但該比例自2005年以來無顯著變化。2019年各國細菌學確診的肺結核患者所占比例差異較大，總體而言，高收入國家由于廣泛使用高敏感性的診斷方法該比例高，平均為84%，而低收入國家普遍較低，如菲律賓僅30%。提高病原學診斷陽性率方能更精準施治，減少誤診、漏診及過治。細菌學確診的339萬肺結核病例中61%開展了利福平耐藥檢測，該比例較2018年的51%、2017年的41%和2012年的7%有顯著進步。其中，新發患者利福平耐藥檢測覆蓋率為59%，復治患者該比例為80%。

WHO推薦采用快速分子診斷方法以早期、精準發現結核病患者，并建議在國家結核病診斷流程中將其作為對所有疑似結核的患者進行篩查的首選方法，截止2019年末，TB高負擔、TB/HIV高負擔和MDR-TB高負擔共計48個國家中，85%已將上述建議政策化，還有7個國家包括柬埔寨、中國、緬甸、巴基斯坦、烏干達、馬拉維和越南有待加快步伐。

全球2019年登記報告MDR-TB/RR-TB患者206 030例，占估算MDR-TB/RR-TB發病總數46.5萬之44%，較2018年的18 883例增長了10%，部分MDR-TB高負擔國家在耐藥患者發現及納入治療方面有顯著改善，包括安哥拉、中國、印度、印度尼西亞、莫桑比克、尼日利亞、巴布亞新幾內亞和菲律賓。全球80個國家共報告發現了12 350例XDR-TB患者。

3.2全球結核病治療覆蓋情況 全球結核病的治療覆蓋率平均為71%，巴西、中國、俄羅斯和泰國的治療覆蓋水平在30個結核病高負擔國家中表現優異，均超過80%，但中非共和國和尼日利亞卻不足50%。2019年全球納入治療的MDR-TB/RR-TB患者 17 099例，較2018年的156 205例顯著增長，2018-2019年合計納入治療患者333 304例。盡管耐藥患者納入治療情況有所改善，但僅為聯合國大會結核病問題高級別會議承諾的2018-2022年發現并治療150萬耐藥患者這一五年目標的22%。納入治療的177 099例患者占2019年估算的46.5萬MDR-TB/RR-TB患者的38%，即MDR/RR-TB患者治療覆蓋率為38%。該指標在以下10個國家尚需進一步提升，包括中國、印度、印度尼西亞、剛果、緬甸、尼日利亞、巴基斯坦、菲律賓、俄羅斯和越南，其中中國該指標僅為20.8%(13 525/65 000)。2019年全球納入治療的MDR-TB/RR-TB患者數占當年登記報告的MDR-TB/RR-TB患者數的86%(177 099/206 030)，需要提及的是，2017年中國該比值僅為45%，2018年升至61%，當前該指標進一步升至74%(13 525/18 246)。

3.3全球結核病治療轉歸 全球登記報告的肺結核患者的治療成功率為85%。12個結核病高負擔國家的治療成功率超過90%，其中中國的治療成功率為94%；19個結核病高負擔國家報告了0～14歲兒童患者治療轉歸情況，與成年人一樣，兒童患者治療成功率平均為85%，但在WHO各區域差別較大，從西太平洋區域的80%至東地中海區域的94%。MDR-TB/RR-TB患者治療成功率為57%，治療成功率不足50%的國家有印度和印度尼西亞，均由于較高病死率和丟失率所致，其中印度分別為18%和19%，印度尼西亞分別為18%和26%。中國MDR-TB/RR-TB患者治療成功率近3年有較大提高，從41%提高至54%，但丟失率較高，與菲律賓同為30個MDR-TB高負擔國家中丟失率最高的兩個國家，分別為33%和29%；而無治療轉歸信息比例占比最高的兩個國家為索瑪利亞和津巴布韋，分別為15%和17%。XDR-TB患者患者的治療成功率為47%，病死率為24%，治療失敗率為11%，丟失或無治療轉歸為18%。其中印度和南非XDR-TB患者病死率較高分別達37%和26%。

WHO自2018年8月發布《MDR/RR-TB 治療重大變化的早期溝通》、12月發布《MDR/RR-TB 治療指南》、2019年3月發布《耐藥結核病整合版治療指南》，至2020年6月15日再次發布了最新“整合版結核病指南的第四模塊：耐藥結核病治療”，對耐藥結核病的治療、關懷和管理提出新的建議。從指南的更新方式看，WHO從既往不同技術領域單獨發布和更新的模式，趨向指南和政策建議的高度整合。從2020年3月發布“整合版結核病指南模塊一：結核病預防性治療”，6月發布“整合版結核病指南模塊四：耐藥結核病治療”，到7月發布“整合版結核病指南模塊三：結核病快速診斷”，所有新發布的模塊都明確說明其作用是取代WHO之前發布的該技術領域的所有指南和建議。WHO指南的發布方式正在轉向“一部指南、多個模塊、高度集成、協調統一”。從指南更新的速度看，隨著耐藥結核病治療瓶頸問題及其在整個結核病控制中重要作用的凸顯，全球在耐藥結核病研究領域的投入增加，越來越多的基礎研究、臨床研究、實施性研究結果使得技術策略的變化日新月異，作為技術策略指導的WHO指南及時吸收和整合先進、成熟的研究成果，對于國家結核病規劃和廣大耐藥結核病患者都是巨大利好。

4 全球結核病領域研究和創新進展

診斷技術方面，產品及方法研發管線勢頭強勁，主要覆蓋結核病輔助診斷、結核潛伏感染診斷和耐藥結核病診斷三個領域。新產品、技術和方法包括數個基于Xpert的技術用以檢測異煙肼和二線藥物耐藥；微孔板法用以開展耐藥檢測;新一代的直接從痰標本行靶位擴增片段的基因組測序進行耐藥檢測；新一代尿側流脂阿拉伯甘露聚糖(lateral flow lipoarabinomannan assay,LF-LAM)試驗用以對HIV陽性患者進行結核篩查。這些技術和方法均較目前上市的工具更為優越，尤其體現在敏感性上。此外，結核潛伏感染檢測工具突破傳統結核菌素皮膚試驗，以新型重組抗原ESAT-6和CFP10為基礎研發了多個檢測工具，特異性上獲得顯著提升；新型γ-干擾素釋放試驗(γ-interferon gamma release assay,γIGRA)的研發管線也在不斷迭代以更為高效地診斷結核潛伏感染者。基于人工智能的計算機輔助胸部影像學篩查在多國評估中。

抗結核新藥和治療新方案方面，13種藥物為新研發的化合物，包括BTZ-043、delpazolid、GSK-3036656、macozinone、OPC-167832、Q203、SQ109、SPR720、sutezolid、TBAJ-876、TBA-7371、TBI-166和TBI-223；另外3種新藥貝達喹啉、德拉馬尼和PA824均根據Ⅱb期數據獲得了美國FDA快速通道或有條件上市，其中 PA824基于在南非開展的臨床試驗Nix-TB的研究結果[3]，WHO將其納入2020版結核病指南中推薦在實施性研究條件下，將貝達喹啉、利奈唑胺和PA824三藥組合全口服6～9個月方案用于治療喹諾酮耐藥、既往未暴露于貝達喹啉和利奈唑胺或暴露時間少于 2 周的MDR-TB患者。含PA-824的全新方案在南非的研究中顯示出很高的治療成功率，不良反應總體可控，且具有用藥少(僅3藥組合)、療程短(將MDR/XDR-TB治療療程從至少2年縮短到6～9個月)、全口服(不使用注射劑)、方便患者管理等優點，是耐藥肺結核治療的重大突破，可為目前治療手段極為有限的XDR-TB以及不耐受或無應答的MDR-TB患者帶來新的希望。在我國，PA-824尚未獲批上市，推進臨床研究的開展，力爭新藥早日用于我國患者是當務之急。2017年起通過抗結核新藥引入和保護項目我國開始使用新藥貝達喹啉，至今已積累了1 500多例患者的臨床經驗，早期有效性和安全性數據良好[4]。我國于2020年7月在首都醫科大學附屬北京胸科醫院牽頭下在全國25家醫院啟動了含德拉馬尼耐藥結核病方案的安全性和有效性研究，目前已納入患者近200例，將獲得我國患者使用德拉馬尼的第一手臨床經驗，并產出大量有價值的科研數據，為我國耐藥結核病治療指南的更新提供循證依據。宿主導向治療是抗結核治療范疇中較新的領域，主要是通過調控宿主對胞內細菌的免疫通路，影響炎癥反應，通過抑制炎癥反應或加強宿主免疫而清除病原菌。該策略在治療耐藥結核病、縮短療程等方面具有極大潛在價值。沙利度胺類似物CC-11050、依維莫司和auronofin正在進行臨床試驗。

在研究的治療新方案中，有望迎來縮短藥物敏感肺結核療程曙光的臨床試驗S31/A5349[5]在2020年11月舉行的第51屆全球肺部健康大會上發布了其研究結果。S31/A5349是由結核病試驗聯盟與成人艾滋病臨床試驗組合作的多中心、開放、隨機對照的非劣效性Ⅲ期臨床試驗，由全球13個國家和34個臨床研究中心參與，試驗周期2016年1月-2020年12月。研究目的是驗證兩種針對藥物敏感肺結核的4個月短療程方案是否非劣于標準治療方案。方案一為利福噴丁(rifapentin，P)替代利福平(rifampicin，R)；方案二為P替代R同時莫西沙星(moxifloxacin,M)替代乙胺丁醇(ethambutol,E)。納入標準為≥12歲的青少年和成人；痰培養結核分枝桿菌陽性、新確診藥物敏感肺結核患者；可包括CD4計數≥100個/μL的HIV陽性人群等。隨機和治療分組為按1∶1∶1比例隨機分成3組，對照組為治療敏感結核的標準方案(2HRZE/4HR治療26周)，兩個試驗組分別為：P組(2PHZE/2PH治療17周)，P-M組(2PHZM/2PHM治療17周，其中P劑量為1 200 mg/d)。研究結果顯示，在有效性方面①P-M組療效不劣于對照組；②P組療效與對照組比較，未達到非劣效性標準；③P組和P-M組較對照組痰培養陰轉速度更快。在安全性方面，P組和P-M組較對照組差異均無統計學意義。總而言之，2HPZM/2HPM方案的療效非劣于標準方案，且其安全性與標準方案相當，而2HPZE/2HP方案療效與標準方案相比，雖然安全性尚可，但未達到非劣效性標準。S31/A5349的試驗結果令人興奮，更短療程、更高效治療方案獲得高級別證據支持，預期該結果可能將帶來WHO關于藥物敏感性結核病治療方案推薦建議的更迭。

在疫苗領域，2020年11月在線舉行的第51屆全球肺部健康大會上，全球疫苗研發領域的權威、來自國際艾滋病疫苗倡議組織(International AIDS Vaccine Initiative，IAVI)、主持M72/AS01E(M72)疫苗研發的Dereck Tait教授分享了該疫苗研發進展[6]。當前蓋茨醫療研究院已獲得授權為中低收入國家進一步推進該疫苗的研發，并計劃在2020年底前啟動在HIV/TB人群中證明該疫苗有效性和安全性的臨床研究。該疫苗生產工藝的研發也在同步進行，2～3年后可獲得足量疫苗用于Ⅲ期臨床試驗，同時為該疫苗獲批上市后大規模生產做好前期準備。M72/AS01E疫苗預防潛伏感染進展為活動性結核病的Ⅲ期臨床試驗的準備工作已拉開帷幕，需納入足量的IGRA陽性者并行長期隨訪，同時該疫苗在IGRA陰性者中開展預防潛伏感染進展的研究亦在籌備中。

正如開篇指出，在“結核病研發和創新”章節增加了關于新疫苗研發路線圖的內容。該路線圖是由阿姆斯特丹全球健康與發展研究所聯合WHO，在歐洲和發展中國家臨床試驗伙伴關系的支持下發起，目的是為新型結核病疫苗研發勾勒全球路線，幫助全球疫苗研發方、利益攸關方建立可行的近、中、遠期研發里程碑，通過能預防結核感染或進展為結核病的安全、有效疫苗的研發和上市最終實現降低結核病傳播和死亡的終止結核病目標與可持續發展目標。該路線圖還為結核疫苗研發管線推進策略制定了具體的評價指標，即不斷豐富管線內在研疫苗的免疫機制研究；加快疫苗免疫評價指標臨床研發；保障公共健康獲益；以及實現這些指標所需的前提條件，即充足的經費、開放的學術交流及利益攸關方的密切參與。