益氣活血解毒方治療急性冠脈綜合征介入術(shù)后氣虛痰濁、瘀毒互結(jié)證患者的臨床研究*

曹 晉 祝海毅 陳 勇 王 潔 羅 玲 任 毅△

（1.重慶市中醫(yī)院，重慶 400021；2.貴州中醫(yī)藥大學(xué)，貴州 貴陽(yáng) 550002）

隨著我國(guó)老齡化社會(huì)的迅速進(jìn)展，與此相關(guān)的心血管疾病發(fā)病率持續(xù)上升［1］。目前認(rèn)為冠脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展及急性冠脈綜合征（ACS）形成與炎癥反應(yīng)均有著十分密切的關(guān)系。如C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）對(duì)于促進(jìn)ACS的發(fā)生及判斷其預(yù)后均有一定意義［2-4］。PCI是治療ACS的重要手段，通過(guò)擴(kuò)張病變血管使得心肌恢復(fù)血供。目前臨床上中醫(yī)多認(rèn)為本病的基本病機(jī)為“陽(yáng)微陰弦”，即所謂上焦陽(yáng)氣不足，下焦陰寒氣盛。通過(guò)此理論可以治療臨床上很大一部分患者，但是對(duì)于ACS患者有一定的局限，臨證治療在宣痹通陽(yáng)、豁痰利氣的基礎(chǔ)上，仍需辨證予以扶正或祛邪等治法。筆者查閱相關(guān)文獻(xiàn)資料，根據(jù)陳可冀院士提出的“血瘀證”和“瘀毒致變”學(xué)術(shù)思想以及“正虛邪實(shí)”“痰瘀互結(jié)”等理論綜合，擬定了益氣活血解毒方，方藥組成包括黃芪、黃芩、黃連、丹參、生曬參、薤白、三七。本研究將探索益氣活血解毒方的臨床療效、對(duì)于炎癥因子［單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、C反應(yīng)蛋白（CRP）］、血脂指標(biāo)［總膽紅素（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、三酰甘油（TAG）］、心功能指標(biāo)［氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）及左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）］的影響?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 1）診斷標(biāo)準(zhǔn)：中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《冠心病中醫(yī)辨病標(biāo)準(zhǔn)》［5］。中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)［6-8］：發(fā)病急驟，胸悶如窒，或者痛引肩背，動(dòng)則癥狀尤甚，或者脘腹脹滿，納呆，乏力等，舌象暗或淡暗，或有瘀斑瘀點(diǎn)，舌底脈絡(luò)曲張，伴舌苔黃膩，脈滑或弦澀。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《非ST段抬高型急性冠狀動(dòng)脈綜合征診斷和治療指南（2016）》［10］。2）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合ACS診斷；中醫(yī)辨證為氣虛痰濁、瘀毒互結(jié)證；18歲≤年齡≤80歲；同意行冠狀動(dòng)脈介入治療；簽署知情同意書；本研究經(jīng)重慶市中醫(yī)院倫理委員會(huì)的審核和批準(zhǔn)。3）排除標(biāo)準(zhǔn)：ST段抬高型急性心肌梗死患者；心源性休克者；嚴(yán)重心力衰竭患者（NYHA分級(jí)心功能評(píng)定為Ⅳ級(jí)；或心臟彩超測(cè)定LVEF≤30%）；腎功能不全患者（血肌酐值＞265 μmol/L）；肝功能不全患者（ALT＞正常值的3倍）；合并嚴(yán)重血液循環(huán)系統(tǒng)或神經(jīng)系統(tǒng)功能疾病或惡性腫瘤的晚期患者；孕婦或哺乳期婦女；參加其他研究者。4）剔除標(biāo)準(zhǔn)：依從性差，無(wú)法按時(shí)按量用藥，或無(wú)法完成資料收集等患者；臨床觀察中脫離的或失訪的患者；研究過(guò)程中發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)或并發(fā)癥，必須中止本項(xiàng)研究者。

1.2 臨床資料 本研究病例選擇2017年12月至2019年1月于本院心血管病科住院治療的80例氣虛痰濁、瘀毒互結(jié)證的ACS冠脈介入術(shù)后患者，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為觀察組與對(duì)照組各40例。研究期間，觀察組脫落2例，對(duì)照組脫落1例，最終有效可分析的資料共有77例。觀察組38例，男性32例，女性6例；平均年齡（65.37±7.97）歲；病程＜5年8例，5～10年12例，＞10年18例；冠心病危險(xiǎn)因素為高血壓病21例，高血脂18例，糖尿病10例，心律失常2例，心力衰竭6例，腦卒中1例，吸煙史26例，飲酒史15例，冠心病家族史17例；規(guī)范用藥情況為阿司匹林38例，氯吡格雷38例，他汀類38例，ACEI/ARB 36例，β受體阻滯劑34例。對(duì)照組39例，男性30例，女性9例；平均年齡（67.23±9.22）歲；病程＜5年7例，5～10年15例，＞10年17例；冠心病危險(xiǎn)因素為高血壓病29例，高血脂15例，糖尿病16例，心律失常3例，心力衰竭4例，腦卒中2例，吸煙史21例，飲酒史18例，冠心病家族史14例；規(guī)范用藥情況為阿司匹林39例，氯吡格雷39例，他汀類39例，ACEI/ARB 37例，β受體阻滯劑35例。兩組患者的年齡、性別、既往史、規(guī)范用藥史等基線水平上差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 對(duì)照組及觀察組患者均接受PCI治療，藥物治療方案參照《非ST段抬高型急性冠狀動(dòng)脈綜合征診斷和治療指南（2016）》［9］。介入治療前兩組均給予西醫(yī)基礎(chǔ)治療，包括抗血小板藥物、硝酸酯類藥物、抗凝藥物、β受體阻滯劑等西醫(yī)常規(guī)治療［阿司匹林口服（負(fù)荷量300 mg；維持量100 mg，每日1次）、氯吡格雷口服（負(fù)荷量300 mg；維持量75 mg，每日1次）、低分子肝素皮下注射（0.4 mL，每12小時(shí)1次）］。介入術(shù)后對(duì)照組僅給予西醫(yī)基礎(chǔ)治療，包括抗血小板藥物、他汀類調(diào)脂藥，硝酸酯類藥物，抗凝藥物，β受體阻滯劑，鈣離子拮抗劑等［阿司匹林口服（維持量100 mg，每日1次，長(zhǎng)期服用）、氯吡格雷口服（維持量75 mg，每日1次，裸支架為1個(gè)月，藥物支架為12個(gè)月）、阿托伐他汀口服（術(shù)后當(dāng)日開(kāi)始服用，劑量20 mg，每晚頓服，持續(xù)1個(gè)月）］。介入術(shù)后觀察組在西醫(yī)基礎(chǔ)治療上給予益氣活血解毒湯：黃芪20 g，人參10 g，丹參15 g，三七10 g，黃連10 g，黃芩10 g，薤白10 g。由重慶市中醫(yī)院煎藥室制備，水煎取100 mL，分次服用，每日1劑。兩組療程均為1個(gè)月。

1.4 療效項(xiàng)目 炎癥指標(biāo)、血脂水平及心功能檢測(cè)。入組時(shí)及研究結(jié)束時(shí)分別檢測(cè)炎癥指標(biāo)（MCP-1、CRP、IL-6）、心功能指標(biāo)（NT-proBNP、LVEF）。清晨空腹取肘靜脈血，取3 mL肘靜脈血3 000r/min離心10 min，分離血清于-70℃冰箱凍存待測(cè)炎癥指標(biāo)MCP-1及IL-6；并按需抽取靜脈血完善剩余生化檢驗(yàn)。依據(jù)三大常規(guī)及肝腎功能指標(biāo)判斷本次研究是否安全。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《中藥新藥治療冠心?。ㄐ乇孕耐矗┡R床研究指導(dǎo)原則》［10］進(jìn)行療效判定。計(jì)算公式如下：證候療效積分減少率=（治療前證候療效積分-治療后證候療效積分）÷治療前證候療效積分×100%。減少率≥70%，治療為顯效；30%≤減少率＜70%，治療為有效；當(dāng)減少率＜30%且減少率≥0，治療無(wú)效；當(dāng)減少率＜0，為病情加重。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS23.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（）表示，同時(shí)檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的正態(tài)性以及方差齊性，在均符合的情況下采用合適的t檢驗(yàn)；反之使用非參數(shù)檢驗(yàn)。采用χ2檢驗(yàn)來(lái)分析定性數(shù)據(jù)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 見(jiàn)表1。觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。

表1 兩組臨床療效比較（n）

2.2 兩組治療前后炎癥指標(biāo)及血脂水平比較 見(jiàn)表2。兩組患者治療前炎癥指標(biāo)（MCP-1、IL-6、CRP）、血脂指標(biāo)（TC、LDL-C、TAG）比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。但治療前血脂指標(biāo)HDL-C組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），故試驗(yàn)結(jié)束后無(wú)須進(jìn)一步分析。與本組治療前相比，兩組患者炎癥指標(biāo)（MCP-1、IL-6、CRP）、血脂指標(biāo)（TC、LDL-C）水平均有所下降（P＜0.05），但I(xiàn)L-6水平雖然兩組均有降低的趨勢(shì)，但無(wú)明顯差異（P＞0.05）。治療后組間對(duì)比，觀察組的炎癥指標(biāo)（MCP-1、IL-6、CRP）、血脂指標(biāo)（TC、LDL-C、TAG）水平均較對(duì)照組改善為佳（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后炎癥指標(biāo)及血脂指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組治療前后炎癥指標(biāo)及血脂指標(biāo)比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05。下同。

組別觀察組（n=38）對(duì)照組（n=39）LDL-C（mmol/L）2.36±0.95 1.88±0.40*△2.37±0.85 2.10±0.59*時(shí)間治療前治療后治療前治療后MCP-1（pg/mL）60.47±61.86 32.18±46.3*△77.99±70.30 47.37±43.53*CRP（mg/L）6.63±16.87 3.42±11.16*5.66±5.26 4.97±7.10*IL-6（pg/mL）3.17±3.23 2.08±1.39△3.10±1.80 2.98±1.78 TC（mmol/L）4.54±1.17 3.30±0.49*△4.37±1.04 3.73±0.75*TAG（mmol/L）2.15±1.52 1.58±0.88*△2.92±2.74 1.96±1.53*

2.3 兩組治療前后心功能指標(biāo)比較 見(jiàn)表3。治療后兩組患者心功能指標(biāo)均有所改善（P＜0.05）。觀察組的心功能指標(biāo)（NT-proBNP、LVEF）均較對(duì)照組改善為佳（P＜0.05）。

表3 兩組治療前后心功能指標(biāo)比較（pg/mL，±s）

表3 兩組治療前后心功能指標(biāo)比較（pg/mL，±s）

組別觀察組（n=38）對(duì)照組（n=39）時(shí)間治療前治療后治療前治療后NT-proBNP 979.29±13.86 322.01±8.81*△906.58±14.43 658.31±12.08*LVEF 64.26±8.06 68.50±4.02*△64.36±5.79 66.44±3.63*

2.4 安全性分析 所有患者均未報(bào)告出現(xiàn)不良反應(yīng)。

3 討 論

本病可歸屬于中醫(yī)學(xué)“胸痹心痛”“真心痛”等范疇內(nèi)，從張仲景《金匱要略》中歸納其病機(jī)為“陽(yáng)微陰弦”。后世醫(yī)家對(duì)其證型都多有研究，但大多均未提及“毒”邪的存在，故本文探索從“虛、痰、瘀、毒”聯(lián)合辨治急性冠脈綜合征存在重要的臨床意義。

在冠心病發(fā)生發(fā)展的過(guò)程中，對(duì)于毒邪致病的觀點(diǎn)比較新穎?！吨T病源候論》記載“毒氣攻心，心腹煩痛，短氣……重過(guò)三日則難治”。此處對(duì)于毒邪的描述與臨床上ACS的表現(xiàn)形式有相似之處，因其往往發(fā)病急驟、預(yù)后相對(duì)較差，與毒邪的定義有相符之處。而從毒論治胸痹心痛較為詳細(xì)的辨治可見(jiàn)于《醫(yī)學(xué)入門·心痛》“厥心病，因七情者，始終是火”。

陳可冀團(tuán)隊(duì)從臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，對(duì)于同樣辨證為血瘀證的冠心病患者，既有穩(wěn)定型心絞痛，又有急性冠脈綜合征患者，故認(rèn)為單純的血瘀證并不足以解釋冠心病的病機(jī)。進(jìn)一步結(jié)合其他醫(yī)家的臨床經(jīng)驗(yàn)及現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的研究進(jìn)展，提出了“毒”邪致病、瘀毒互結(jié)及毒瘀證等多項(xiàng)觀念，并創(chuàng)新性地提出“解毒活血法”穩(wěn)定易損斑塊的學(xué)術(shù)觀點(diǎn)［7］。完成相關(guān)基礎(chǔ)研究后，更是進(jìn)一步提出了“瘀可致毒、毒可致瘀”的觀點(diǎn)。故“因瘀致毒”可能是ACS發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一。且根據(jù)毒邪的發(fā)病特點(diǎn)包含有發(fā)病急驟來(lái)看，符合ACS來(lái)勢(shì)急驟的特點(diǎn)［14］。毒邪具有依附性，其與瘀血易于互結(jié)生熱，則可以進(jìn)一步損傷陰液等，從而導(dǎo)致ACS的發(fā)生［15］。

冠心病的發(fā)生與炎癥的關(guān)系密切。有人認(rèn)為，從健康狀態(tài)到后期的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的起始點(diǎn)就是內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)了損傷伴隨淋巴細(xì)胞的過(guò)度激活，從而導(dǎo)致下游生成大量的黏附因子，促使更多炎癥細(xì)胞聚集［16］。此外，根據(jù)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)：動(dòng)脈粥樣硬化與血管壁損傷相關(guān)，在存在炎癥的同時(shí)可能也存在著感染［17］。根據(jù)上述炎癥與ACS的關(guān)系，進(jìn)一步發(fā)揮認(rèn)為，炎癥及感染均可能是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于中醫(yī)學(xué)的“毒邪”的一種合理解釋。

筆者所在團(tuán)隊(duì)在臨床工作和研究中，繼承并進(jìn)一步發(fā)揮陳院士及其團(tuán)隊(duì)“血瘀證”“瘀毒致變”的學(xué)術(shù)思想及中醫(yī)“正虛邪實(shí)”“痰瘀互結(jié)”的病機(jī)醫(yī)學(xué)理論體系，結(jié)合本團(tuán)隊(duì)多年來(lái)的臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)及相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，進(jìn)一步提出益氣活血解毒治療ACS，故自擬了益氣活血解毒方。方中黃芪、生曬參為君藥，兩藥合用以補(bǔ)益元?dú)?；丹參、三七共為臣藥，活血通絡(luò)止痛，配伍君藥共奏益氣活血通絡(luò)之功，且輔以止痛的功效；黃連、黃芩共為佐藥，均為清熱燥濕解毒藥；配伍使藥薤白，引藥入心經(jīng)以達(dá)病所。根據(jù)現(xiàn)代研究，黃芪可保護(hù)心肌、抑制心室重構(gòu)、抗心律失常等［18］。生曬參具有保護(hù)心肌缺血組織的作用［19］。丹參的主要藥理作用包括抗動(dòng)脈粥樣硬化形成、抗心肌缺血及纖維化、抗心律失常等［20］。三七的主要藥理作用體現(xiàn)為抑制炎癥、改善血脂等［21］。黃連有抗心律失常、降血脂、抑制炎癥、抗血小板聚集等作用［22］。黃芩具有降血脂、抗AS、抗缺血再灌注損傷、抑制心肌纖維化、擴(kuò)血管等多個(gè)方面的藥理作用［23］。

本臨床研究是單中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，主要關(guān)注益氣活血解毒方對(duì)氣虛痰濁、瘀毒互結(jié)證ACS患者PCI術(shù)后炎癥因子的影響。研究結(jié)果提示，西醫(yī)規(guī)范治療聯(lián)合益氣活血解毒方較單純西醫(yī)規(guī)范治療有助于進(jìn)一步降低PCI術(shù)后的炎癥因子（MCP-1、IL-6、CRP）及血脂指標(biāo)（TC、LDL-C）的水平，對(duì)于心功能指標(biāo)（NT-proBNP、LVEF）亦有更大程度的改善。且通過(guò)安全性指標(biāo)分析，益氣活血解毒方無(wú)明顯的肝腎毒性，值得臨床廣泛應(yīng)用。

本臨床研究初步體現(xiàn)了益氣活血解毒方的臨床療效及安全性，亦存在有不足之處。對(duì)于治療前HDL兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分析其原因，影響HDL-C的因素較多，如2型糖尿病控制情況、關(guān)節(jié)炎活動(dòng)期、甚至于絕經(jīng)期后女性維生素D水平等多個(gè)方面均可能影響［11-13］，目前考慮差異存在的原因主要是入組患者存在有上述的影響因素。未來(lái)我們可擴(kuò)大入組人群或制定更為嚴(yán)格的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)以排除此類誤差。