小柴胡湯聯合恩替卡韋治療慢性乙型病毒性肝炎的Meta分析*

朱夢佳，蔡萌強，楊慧萍，王 淋，趙文霞

河南中醫藥大學第一附屬醫院,河南 鄭州450000

慢性乙型病毒性肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是一種發病率高，病程長，不易治愈的傳染性疾病，全球約有20億人感染過乙肝病毒，約有2.48億CHB患者［1］，每年大約65萬人死于CHB所致的肝硬化，肝癌或肝衰竭［2］。目前臨床對于CHB的治療以抗病毒為主，核苷類似物以恩替卡韋為主要代表，它能夠迅速磷酸化為活性細胞內5’-三磷酸形式，從而抑制乙肝病毒的復制［3］，但對于免疫低下的患者，存在著免疫不應答的風險［4］，且無法對乙肝病毒進行徹底清除，遠期不良反應較多。小柴胡湯出自《傷寒論》，是治療少陽病的經典方藥。大量研究表明，小柴胡湯加減聯合恩替卡韋治療CHB有較好的臨床療效，但由于現有文獻樣本量小，缺乏系統評價。故筆者收集小柴胡湯加減聯合恩替卡韋治療CHB的臨床隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），在此基礎上運用循證醫學的方法進行Meta分析，以期為臨床治療CHB提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略檢索數據庫包括Cochrane圖書館、Wed of Science、EMBASE、Pubmed、萬方數據庫、中國期刊全文數據庫（China national knowledge infrastructure，CNKI）、中文科技期刊全文數據庫（VIP），檢索詞是“xiaochaihu decoction””xiaochaihu tang”“entecavir”“chronic hepatitis B”“randomized controlled trial”“randomized trial”“clinical trial”“小柴胡湯”“小柴胡顆粒”“柴胡”“恩替卡韋”“慢性乙型肝炎”“慢乙肝”“乙肝”“隨機對照試驗”“臨床試驗”。采用主題詞與自由詞相結合的方式，各檢索時間均為建庫至2019年5月。

1.2 納入標準納入：1）符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）》［5］關于CHB的診斷標準者；2）文獻均為臨床隨機對照試驗；3）RCT治療組單用小柴胡湯或小柴胡湯聯合恩替卡韋，對照組單用恩替卡韋。

1.3 排除標準排除：1）綜述類文章；2）其他非臨床試驗，如病例報道或動物試驗；3）合并HCV等其他傳染病者；4）合并肝硬化、肝癌或肝衰竭等重癥肝病者。

1.4 結局指標1）ALT復常率；2）HBeAg轉陰率；3）HBV-DNA轉陰率；4）應答率；5）總有效率。

1.5 療效評價根據《慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）》［5］擬定：1）完全應答即ALT復常、HBV-DNA轉陰以及HBeAg轉陰；部分應答即上述三個指標中兩個達標。2）顯效：臨床癥狀基本消失，肝功能基本恢復正常；有效：患者癥狀有改善，肝功能指標改善大于50%；無效：不符合上述條件。

應答率（%）=（完全應答+部分應答）例數/總例數×100%

總有效率（%）=（顯效+有效）例數/總例數×100%

1.6 質量評價由2位作者分別進行文獻檢索、納入以及文獻數據的提取，如遇分歧則參考第三方意見。臨床試驗方法學評價按照Cochrane評價手冊進行評價，具體評價內容：是否隨機、分配隱藏、盲受試者與試驗人員、結局評價盲法以及發表偏倚。

1.7 統計分析采用RevMan 5.3軟件進行統計分析，計量資料采用均數（mean difference，MD）表示，計數資料用相對危險率（risk ratio，RR）表示，以95%置信區間（CI）表示。異質性檢驗使用I2檢驗，當I2＞50%時，說明存在異質性，首先用敏感性分析或亞組分析分析異質性產生的原因，達到同質后，采用隨機效應模型；若無法達到同質，仍采用隨機效應模型；當I2＜50%時，說明不存在異質性，采用固定效應模型。采用漏斗圖明確納入文獻有無發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻信息通過文獻檢索到78篇中文文獻，0篇外文文獻，排除重復文章后，剩余41篇，通過閱讀文章題目或摘要初步排除25篇，16篇納入全文評價，排除不符合標準文獻后，最終納入10篇［6-15］RCT進行Meta分析。10篇文獻共涉及875名患者，其中治療組437例，對照組438例。檢索流程見圖1。納入文獻基本特征見表1。

表1 納入文獻基本特征

2.2 質量評價隨機方法：10篇RCT［6-15］均提及隨機分配，但有5篇文獻［6，8-9，11，13］運用了隨機數字表法；分配隱藏：所有文獻［6-15］均未提及隨機分配隱藏；受試者和實施者雙盲：所有文獻［6-15］均未提及盲法；結局評價盲法：所有文獻［6-15］均未提及，但均使用了客觀結局指標；實驗結果完整性：所有文獻［6-15］結局指標均完整；選擇性報告：所有文獻［6-15］均無法判斷其是否具有選擇性；其他偏倚：所有文獻［6-15］均無法判斷是否具有其他偏倚。納入文獻偏倚風險圖見圖1。

圖1 文獻檢索流程

圖2 納入文獻偏倚風險圖

2.3 Meta分析結果

2.3.1 ALT復 常 率8項［6-7，9-13，15］研 究（治 療 組366例，對照組367例，合計733例患者）報道了血清ALT復常率，各研究之間無統計學異質性（P=0.88，I2=0%），采用固定效應模型進行分析，Meta分析結果顯示，治療組患者的ALT復常率高于對照組，差異有統計學意義（RR=1.29，95%CI［1.18，1.41］，P＜0.000 01）。見圖3。

圖3 兩組ALT復常率Meta分析森林圖

2.3.2 HBeAg轉陰率8項［6-7，9-13，15］研究（治療組366例，對照組367例，合計733例患者）報道了HBeAg轉陰率，各研究之間無統計學異質性（P=1.00，I2=0%），采用固定效應模型進行分析，Meta分析結果顯示，治療組患者的血清HBeAg轉陰率明顯高于對照組，差異具有統計學意義（RR=2.27，95%CI［1.68，3.08］，P＜0.000 01）。見圖4。

圖4 兩組HBeAg轉陰率Meta分析森林圖

2.3.3 HBV-DNA轉陰率8項［6-7，9-13，15］研究（治療組366例，對照組367例，合計733例患者）報道了HBV-DNA轉陰率，各研究之間無統計學異質性（P=0.99，I2=0%），采用固定效應模型進行分析，Meta分析結果顯示，治療組患者的HBV-DNA轉陰率明顯高于對照組，差異有統計學意義（RR=2.40，95%CI［1.73，3.33］，P＜0.000 01）。見圖5。

圖5 兩組HBV-DNA轉陰率Meta分析森林圖

2.3.4 應 答 率6項［6-7，9-13，15］研 究（治 療 組257例，對照組258例，合計515例患者）報道了患者血清應答率，各研究之間無統計學異質性（P=0.13，I2=30%），采用固定效應模型進行分析，Meta分析結果顯示，治療組患者的血清應答率明顯高于對照組，差異有統計學意義（RR=2.08，95%CI［1.47，2.97］，P＜0.000 1）。見圖6。

圖6 兩組血清應答率Meta分析森林圖

2.3.5 總有效率9項［6-14］研究（治療組373例，對照組304例，合計677例患者）報道了有效率，各研究之間無統計學異質性（P=0.99，I2=0%），采用固定效應模型進行分析，Meta分析結果顯示，治療組患者有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義（RR=5.88，95%CI［3.48，9.93］，P＜0.000 01）。見圖7。

圖7 兩組總有效率Meta分析森林圖

2.4 發表偏倚分析對研究指標進行漏斗圖分析，發現各指標的漏斗圖基本對稱，說明無明顯發表偏倚，但由于納入文獻數量較少，可能對漏斗圖的分析及發表偏倚性存在一定的影響。

2.5 敏感性分析對納入的指標進行敏感性分析，逐一剔除某一RCT，進行新的Meta分析，結果均未發生改變，證明Meta分析結果比較穩定。

3 討論

目前，國內外學者均致力于新型藥物的研究，而現代研究［16］表明，小柴胡湯能夠抑制乙型肝炎病毒的復制，限制乙肝病毒的活性，增強機體免疫，通過改善肝臟的蛋白合成，減輕肝炎病毒對于肝血漿給予線粒體膜的損害，從而達到保護肝細胞，防治肝臟損傷的目的。本研究分析了小柴胡湯聯合恩替卡韋治療慢性乙型病毒性肝炎的療效，為小柴胡湯在臨床上的應用提供新的循證醫學證據。

本研究表明，治療組ALT復常率、HBeAg轉陰率、HBV-DNA轉陰率、應答率以及總有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義。說明小柴胡湯聯合恩替卡韋治療CHB較單用恩替卡韋治療療效更好。但由于所有文獻均無長期隨訪數據，因此對于小柴胡湯聯合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎的遠期療效及其安全性尚不明確。應在大數據及長期隨訪的情況下進行進一步的追蹤分析。