十寶潤腸方治療瀉藥依賴性便秘的療效及作用機制*

李苗華，陳懿榕，葛冰景，傅志泉，李 勇，闕任燁△

1上海中醫藥大學附屬上海市中西醫結合醫院，上海200082；2上海中醫藥大學附屬市中醫醫院

瀉藥依賴性便秘是指患者長期如大黃、番瀉葉、蘆薈等蒽醌類刺激性瀉藥，引起瀉劑成癮，不服用瀉劑則不能自主排便的一種頑固性便秘。主要致病機制為長期口服瀉藥所致腸壁神經感受細胞的應激性降低，腸壁神經末梢細胞損傷，甚至發生崩解變性［1］。5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）是腦腸肽的一種，其參與調節胃腸道的感覺、運動、分泌等過程。有研究報道，慢性便秘患者血清中5-HT含量降低［2］。芪榔方是李勇教授治療慢性功能性便秘的協定方，臨床療效顯著［3-4］。本研究在芪榔方基礎上結合臨床上瀉藥依賴性便秘的病因病機及患者用藥后的反饋信息等，進一步進行組方優化，創立十寶潤腸方，為進一步證實該方對瀉藥依賴性便秘的臨床療效，本次研究擬通過臨床隨機對照研究的方法加以驗證，并通過檢測血清5-HT變化，初步探討其作用機制，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 臨床資料收集2019年1月至12月在上海中醫藥大學附屬上海市中西醫結合醫院、上海中醫藥大學附屬市中醫醫院就診的瀉藥依賴性便秘患者60例，采用隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組30例。觀察組中男11例，女19例，平均年齡（55.4±17.6）歲；病程12～120個月，平均（67.3±41.7）個月。對照組中男12例，女18例；平均年齡（58.1±20.4）歲；病程12～120個月，平均（75.9±35.8）個月。兩組患者基線資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準西醫診斷標準參考羅馬Ⅳ診斷標準［5］制定：在過去的6個月內至少有12周（不必連續）發生以下兩項或兩項以上：1）1/4以上排便費力；2）1/4以上排便干結或堅硬（參照Bristol糞便性狀1型或2型）；3）1/4以上排便時有排便不盡感；4）1/4以上排便時有肛門直腸的梗阻或阻塞感；5）1/4以上排便時要額外幫助（手指摳挖、盆底按摩）；6）每周自發排糞＜3次；7）沒有排稀溏便現象，且不足以診斷腸易激綜合征。

1.2.2 中醫診斷標準中醫診斷標準參考中華中醫藥學會脾胃病分會《便秘中醫診療專家共識意見（2017）》）［6］中有關便秘屬氣陰兩虛證的診斷標準。

1.3 納入標準納入：1）符合中西醫診斷標準且滿足瀉藥依賴特征者；2）1年中間斷或持續服用瀉藥大于6個月，病程＞1年者；3）年齡18～75周歲，性別不限；4）自愿參加本研究并簽署知情同意書者。

1.4 排除標準排除：1）合并消化道等器質性病變、心血管、腦血管、肝、腎、造血系統等嚴重原發疾病者；2）合并精神及有精神疾病史者；3）妊娠期或哺乳期女性；4）肝腎功能明顯異常者；5）年齡小于18周歲或大于75周歲者；6）對本研究藥物過敏、無法耐受治療者。

1.5 治療方法對照組口服商品名：乳果糖口服液（商品名：杜密克，Abbott公司，批號：357227，規格：200 mL/瓶），每次30 mL，早餐時服用，每日1次。觀察組給予十寶潤腸方，藥物組成：黃芪30 g，檳榔15 g，知母9 g，玉竹15 g，肉蓯蓉15 g，全瓜蔞30 g，枳實15 g，生白術60 g，火麻仁30 g，白芍30 g。每次150 mL（由上海雷允上藥業代煎），口服，每日1劑。兩組療程均為4周。

1.6 觀察指標

1.6.1 便秘自評量表（PAC-SYM）評分采用PAC-SYM便秘自評量表［7-8］評價患者臨床癥狀改善情況，量表主要包括糞便性狀（分值范圍0～8）、直腸癥狀（分值范圍0～28）、腹部癥狀（分值范圍0～12）3個維度，得分高低與癥狀的嚴重程度呈正相關。

1.6.2 便秘生活量表（PAC-QOL）評分采用PACQOL便秘生活量表［9］積分評價患者生活質量改善情況，量表主要包括生理狀態（分值范圍3～15）、心理狀態（分值范圍8～40）、擔憂度（分值范圍12～60）、滿意度（分值范圍5～20）4個維度，其中得分高低與癥狀的嚴重程度呈正相關。

1.6.3 5-HT含量清晨抽取患者肘靜脈血5 mL，采用ELISA法（試劑盒由上海西唐生物科技有限公司）檢測血清5-HT含量。

1.7 統計學方法采用SPSS 23.0統計軟件進行統計分析，計量資料符合正態分布的以表示，反之則用最大值（Max）、最小值（Min）、中位數（M）表示，采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，等級資料采用Mann-WhitneyU檢驗，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 PAC-SYM量表評分對照組治療后糞便性狀和直腸癥狀有顯著改善（P＜0.05），但對腹部癥狀無明顯改善（P＞0.05）；觀察組各癥狀較治療前有顯著改善（P＜0.05），且在改善直腸癥狀及腹部癥狀方面療效優于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后PAC-SYM評分比較（M） 分

2.2 PAC-QOL量表評分兩組治療后PAC-QOL量表評分均較治療前降低（P＜0.05），觀察組在改善生理狀態和滿意度兩個維度較對照組更為明顯（P＜0.05）；兩組治療后在改善心理狀態和擔憂度兩個維度比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后PAC-QOL評分比較（M） 分

2.3 血清5-HT水平觀察組治療前后血清5-HT含量分別為（21.34±4.56）、（28.93±4.17）pg/mL，對照組分別為（22.78±5.44）、（24.66±5.98）pg/mL。治療后觀察組血清5-HT較治療前顯著升高（P＜0.05），對照組血清5-HT水平與治療前比較，無明顯變化（P＞0.05）；兩組治療后組間比較差異有統計學意義（P＜0.05）。

3 討論

瀉藥依賴性便秘患者腸動力損害的病因尚未完全明了。西醫理論認為，長期使用瀉藥會破壞腸道的正常活動和吸收，使腸壁神經肌肉細胞的感應減少，因而即使腸道內有足夠的糞便，也不會產生正常的蠕動和腸道運動反射［10］。5-HT是腦腸肽的一種，它可作為中樞神經系統、腸神經系統以及自主神經系統與胃腸道效應細胞之間進行信息傳遞的載體，在瀉藥依賴性便秘的發病過程中具有重要作用。竇迎春等［2］報道稱，5-HT在慢性便秘患者血清中含量明顯下降，其表達改變與患者年齡、性別及有無臨床伴隨癥狀無明顯相關性。5-HT有多種受體亞型，有研究表明在慢傳輸性便秘患者結腸中存在5-HT3受體下調，這一異常表達干擾直腸感覺向中樞及肌間神經叢5-HT的傳遞，影響腸道正常動力通路，導致便秘［11］。臨床研究表明，5-HT3受體拮抗劑，如昂丹司瓊、格拉司瓊等藥物，在治療因化療藥物引起的嘔吐的同時，亦會引起便秘，其機制可能是阻斷5-HT3受體與5-HT能中間神經元突觸的快興奮性神經傳遞，進而抑制膽堿能神經元釋放乙酰膽堿，使胃腸道平滑肌興奮性減弱，消化液分泌減少［12］。另外，5-HT4受體激動劑如西沙比利、莫沙必利等臨床常用治療便秘的促動力藥物，可以通過刺激腸道肌間神經元，促進胃腸平滑肌的蠕動，同時亦可使神經節后末梢釋放乙酰膽堿起正性動力作用［13］?？偠灾?，5-HT及其部分受體亞型在慢性便秘的發生、發展中起重要作用，而通過藥物調節5-HT及其受體表達可能是治療瀉藥依賴性便秘的有效方法。

目前西醫治療藥物依賴性便秘尚缺乏滿意療效［14-15］。糞菌移植技術由于質量和安全性不可控，制備工藝復雜，供體篩選流程繁瑣，無法投入工業量產［16-18］。因此，提高中醫藥治療瀉藥依賴性便秘的療效顯得尤為迫切。十寶潤腸方中黃芪健脾胃之氣，脾健則氣血盛，氣血盛則可推動胃腸蠕動；檳榔行氣消積，行氣而不耗氣，兩藥共為君藥。知母、玉竹、白芍滋陰生津潤燥。三藥共為臣藥。枳實行氣寬中、通便消脹；生白術健脾生津。兩藥合用取枳術丸之義。全瓜蔞、火麻仁潤腸通便。四藥共為佐藥。肉蓯蓉溫陽潤腸通便，以陽中求陰，故為使藥。十藥合用，共奏滋陰潤腸，益氣通下之功效。

本次研究通過PAC-SYM便秘自評量表及PACQOL便秘生活量表評價十寶潤腸方治療瀉藥依賴性便秘的療效。結果表明，十寶潤腸方能夠顯著改善患者糞便性狀、直腸癥狀、腹部癥狀等，并且在改善直腸癥狀及腹部癥狀兩方面療效優于對照組。隨著疾病譜的改變，醫學模式由傳統的生物醫學模式轉為生物-心理-社會醫學模式，療效評價的主體也隨之改變，由“病”發展為“人”，因此患者的生存質量成為目前研究的熱點。目前與便秘患者生存質量相關的特異性測定量表有CAS（constipation assessment scale），NBD score（neurogenic bowel dysfunction score）和PACQOL，其中PAC-QOL應用較廣。本研究結果顯示，兩組患者分別經藥物治療4周后，患者PAC-QOL量表中各維度生活質量積分均明顯改善，且在改善生理狀態及患者滿意度兩個維度療效優于乳果糖口服液。另外，研究還發現瀉藥依賴性便秘患者血清中5-HT含量較健康人顯著降低，而十寶潤腸方可以顯著提高血清5-HT含量，提示其通便作用可能與調節5-HT有關。

綜上所述，十寶潤腸方臨床療效確切，可顯著改善患者生活質量，其機制可能為通過調節腦腸肽分泌，進而改善患者便秘癥狀。