列線圖預(yù)測(cè)同時(shí)性轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌患者的生存并構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)系統(tǒng)

劉恩瑞 關(guān)旭 郭雅琪 魏然 馬曉龍 姜爭(zhēng) 劉正 陳瑛罡 王錫山

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是最常見的惡性腫瘤之一，在所有惡性腫瘤中發(fā)病率（10.2%）排名第三，死亡率（9.2%）排名第二［1-2］。在東歐、拉丁美洲和亞洲國(guó)家，結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率逐年上升［3］。結(jié)直腸癌早期無(wú)明顯癥狀和體征，超過五分之一的患者確診時(shí)已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［4］。在結(jié)直腸癌中，同時(shí)性轉(zhuǎn)移比異時(shí)轉(zhuǎn)移的生存率更低［5］。CRC最常見的轉(zhuǎn)移器官是肝和肺，骨轉(zhuǎn)移罕見，只有1%的CRC發(fā)生腦轉(zhuǎn)移［6-7］。雖然轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）預(yù)后最差，但不同轉(zhuǎn)移器官的生存結(jié)果存在巨大差異。肝和肺轉(zhuǎn)移的1年生存率超過80%，而骨和腦轉(zhuǎn)移的1年生存率分別為30%和11%［8-10］。因此，準(zhǔn)確篩查不同的風(fēng)險(xiǎn)對(duì)于醫(yī)生預(yù)測(cè)mCRC預(yù)后至關(guān)重要。

目前，美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）分期系統(tǒng)是預(yù)測(cè)mCRC患者生存結(jié)局的主要方法［11］。然而，T分期（tumor）、N分期（node）、M分期（metastases）是區(qū)分不同預(yù)后的唯一依據(jù)，該方案在預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性方面遠(yuǎn)不能令人滿意［12］。

列線圖是一種可視化的圖形工具，用于預(yù)測(cè)終點(diǎn)發(fā)生的概率，并量化生存風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)回歸系數(shù)的不同，列線圖可以納入顯著性因素，提高預(yù)測(cè)精度。迄今為止，列線圖已成功地用于預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌的預(yù)后，但很少用于mCRC。

因此，我們的目標(biāo)是建立一種新的列線圖模型來(lái)預(yù)測(cè)同時(shí)性mCRC的腫瘤特異性生存期（cancerspecific survival，CSS），并將其劃分為不同的風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別，以準(zhǔn)確評(píng)估預(yù)后。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

本研究通過SEER*Stat軟件（8.3.6版）從美國(guó)國(guó)家癌癥研究所的SEER項(xiàng)目中獲取所有數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)的收集和報(bào)告使用數(shù)據(jù)項(xiàng)目和代碼由北美中央癌癥登記協(xié)會(huì)記錄［13］。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者在2010～2015年診斷為結(jié)直腸癌；（2）患者確診為同時(shí)性轉(zhuǎn)移；（3）組織學(xué)確診。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者；（2）資料缺失不詳者：種族、原發(fā)腫瘤部位、T分期、N分期、CEA狀態(tài)、手術(shù)狀態(tài)、生存時(shí)間。

收集以下變量：種族、性別、診斷年齡、原發(fā)部位、分級(jí)、T分期、N分期、CEA狀態(tài)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移狀態(tài)（肝、肺、骨、腦）、手術(shù)（原發(fā)腫瘤切除）、化療、CSS和生存時(shí)間。CSS是通過1年、2年和3年生存率評(píng)估的，CSS定義為從診斷日期到死亡或因CRC導(dǎo)致的研究截止日期的時(shí)間。分期依據(jù)第八版AJCC TNM分期系統(tǒng)。

二、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有符合條件的病例被隨機(jī)分為訓(xùn)練組和驗(yàn)證組（比例為7∶3）。Pearson卡方檢驗(yàn)用于檢驗(yàn)所有隊(duì)列、訓(xùn)練隊(duì)列和驗(yàn)證隊(duì)列之間的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。采用多變量Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型探索CSS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并利用訓(xùn)練隊(duì)列建立預(yù)測(cè)列線圖模型。采用一致性指數(shù)（C-index）、校準(zhǔn)曲線和決策曲線分析（decision curve analysis，DCA）進(jìn)行內(nèi)、外驗(yàn)證。

利用X-tile軟件，根據(jù)列線圖總分確定最佳臨界值建立風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)系統(tǒng)，將所有患者分為低、中、高危組。構(gòu)建了CSS的Kaplan-Meier曲線，并用對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)進(jìn)行比較。采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析（IBM SPSS Statistics for Windows.Armonk，NY：IBM Corp.），GraphPad Prism 6（GraphPad Software），X‐tile軟件（Yale University），and R統(tǒng)計(jì)軟件3.6.2（www.r-project.org/）。以P＜0.05被認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、人口基線信息

根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入符合納入條件的15 838例患者，其中11 088例（70.0%）患者隨機(jī)分配到訓(xùn)練隊(duì)列，4 750例（30.0%）患者隨機(jī)分配到驗(yàn)證隊(duì)列。本研究人群的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征見表1。

表1 人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征［例（%）］

續(xù)表

本研究中男性8 560例（54.0%），女性7 278例（46.0%），其中白人居多（76.2%），T3～4期13759例（86.9%），N1～2期11 629例（73.4%），CEA陽(yáng)性（78.2%）。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移在肝、肺、骨、腦的發(fā)生率分別為 11 107（70.1%）、3 165（20.0%）、612（3.9%）、156（1.0%）。12 343例（77.9%）患者接受手術(shù)，11 603例（73.3%）患者接受化療。訓(xùn)練隊(duì)列與驗(yàn)證隊(duì)列之間各變量間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

二、預(yù)測(cè)因素確定

采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型識(shí)別CSS的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。多因素分析顯示，訓(xùn)練隊(duì)列中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素為種族、診斷年齡、原發(fā)部位、腫瘤分級(jí)、N分期、CEA狀態(tài)、肝轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、手術(shù)和化療（表2）。

表2 基于訓(xùn)練隊(duì)列的COX多因素分析

續(xù)表

三、列線圖的建立與驗(yàn)證

基于CSS的顯著風(fēng)險(xiǎn)因素，建立CSS的預(yù)測(cè)列線圖模型（圖1），訓(xùn)練隊(duì)列的回歸系數(shù)和估計(jì)值如表3所示。通過內(nèi)部和外部驗(yàn)證來(lái)評(píng)估這個(gè)列線圖。該列線圖的C指數(shù)為0.718（95%CI：0.712～0.725），驗(yàn)證隊(duì)列的C指數(shù)為0.722（95%CI：0.711～0.732），表明良好的鑒別能力，且優(yōu)于TNM分期（C-index：訓(xùn)練集，0.533，95%CI，0.525～0.540； 驗(yàn) 證 集 ， 0.524， 95%CI，0.513～0.535）。CSS的校準(zhǔn)圖顯示了訓(xùn)練和驗(yàn)證隊(duì)列的預(yù)測(cè)值與實(shí)際值之間良好的一致性，bootstrap抽樣1 000次（圖2）。DCA曲線顯示了不同時(shí)間點(diǎn)的大部分閾值概率之間的巨大凈收益，表明預(yù)測(cè)CSS具有良好的潛在臨床效度（圖3）。

表3 基于訓(xùn)練隊(duì)列構(gòu)建Nomogram預(yù)測(cè)模型的回歸系數(shù)和預(yù)估評(píng)分

圖1 列線圖預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的腫瘤特異性生存（CSS）

圖2 基于mCRC患者CSS的校準(zhǔn)曲線。2A～2C：基于訓(xùn)練隊(duì)列1年，2年和3年CSS的校準(zhǔn)曲線；2D～2F：基于驗(yàn)證隊(duì)列1年，2年和3年CSS的校準(zhǔn)曲線

圖3 列線圖模型預(yù)測(cè)mCRC患者CSS的臨床決策曲線。3A～3C：基于訓(xùn)練隊(duì)列1年，2年和3年CSS的臨床決策曲線；3D～3F：基于驗(yàn)證隊(duì)列1年，2年和3年CSS的臨床決策曲線

四、風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)系統(tǒng)建立

此外，利用X-Tile軟件確定最優(yōu)截?cái)嘀挡⒔L(fēng)險(xiǎn)分級(jí)系統(tǒng)（圖4）。將所有患者分為低風(fēng)險(xiǎn)（5 852/11 088，52.78%，分?jǐn)?shù)：0～164）、中風(fēng)險(xiǎn)（3 487/11 088，31.45%，分?jǐn)?shù)：165～247）和高風(fēng)險(xiǎn)（1 749/11 088，15.77%，分?jǐn)?shù)：248～524）。理論上，總分?jǐn)?shù)的范圍為0～524。Kaplan-Meier曲線表明，該風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)系統(tǒng)對(duì)不同組的CSS具有良好的分層和區(qū)分能力（表4和圖5）。

表4 基于總隊(duì)列分析不同風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)患者的腫瘤特異性生存率

圖4 利用X-tile軟件計(jì)算最優(yōu)截?cái)嘀挡⒔L(fēng)險(xiǎn)分級(jí)系統(tǒng)。4A～4B：預(yù)測(cè)總分?jǐn)?shù)的最優(yōu)截?cái)嘀担臀＝M（評(píng)分：0～164），中危組（評(píng)分：165～247），高危組（評(píng)分：248～480）；4C：根據(jù)訓(xùn)練隊(duì)列的CSS繪制不同風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)的Kaplan-Meier曲線

圖5 根據(jù)總隊(duì)列的CSS繪制不同風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)的Kaplan-Meier曲線。5A：總隊(duì)列；5B：訓(xùn)練隊(duì)列；5C：驗(yàn)證隊(duì)列

討 論

mCRC的預(yù)后明顯差于非mCRC。不同病例的mCRC死亡率差異很大，提示在AJCC分期系統(tǒng)的基礎(chǔ)上對(duì)準(zhǔn)確的風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別進(jìn)行重新分類的重要性和必要性。然而，現(xiàn)有的預(yù)測(cè)模型由于納入因素的限制，缺乏個(gè)體化和綜合評(píng)價(jià)，且大部分研究樣本量小，也限制了其普遍適用性。本研究開發(fā)了一種新的基于大人群隊(duì)列的同時(shí)性mCRC的CSS預(yù)測(cè)列線圖。

我們確定的CSS預(yù)測(cè)因素與之前的研究一致，包括種族、診斷年齡、原發(fā)部位、分級(jí)、N期、CEA狀態(tài)、肝轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、手術(shù)和化療。對(duì)于mCRC患者，手術(shù)和化療對(duì)改善預(yù)后都很重要，這是美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南和歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)會(huì)（ESMO）指南推薦的［14-15］。而Modest則指出一線全身治療的有效率可達(dá)38%～65%，疾病控制率可達(dá)81%～90%。與早期研究相比，該列線圖首次將化療狀態(tài)作為預(yù)測(cè)CSS的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)指標(biāo)。而未接受化療的mCRC患者評(píng)分最高為100分，高于未接受手術(shù)的mCRC患者，說(shuō)明化療狀態(tài)對(duì)CSS的回歸系數(shù)大于手術(shù)狀態(tài)。另外，SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中沒有單獨(dú)記錄未接受化療和未知化療的患者，在本研究中作為混雜危險(xiǎn)因素，可能會(huì)降低未接受化療的實(shí)際回歸系數(shù)。從以往的研究來(lái)看，化療與mCRC患者的生存獲益呈正相關(guān)［16-18］，我們的研究進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了同時(shí)性mCRC化療的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

除了化療，我們的研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)性腫瘤切除對(duì)預(yù)后也很重要。一些研究在mCRC中支持這一觀點(diǎn)，特別是對(duì)于有肝或肺轉(zhuǎn)移的患者［19-21］。NCCN指南建議mCRC患者應(yīng)接受多學(xué)科團(tuán)隊(duì)（MDT）評(píng)估，如果可能，轉(zhuǎn)移性疾病和原發(fā)腫瘤應(yīng)切除［22］。所以對(duì)于無(wú)法切除轉(zhuǎn)移的mCRC患者，原發(fā)腫瘤切除仍有爭(zhēng)議。Ishihara等［23］指出，原發(fā)腫瘤切除可以顯著延長(zhǎng)無(wú)法切除轉(zhuǎn)移的mCRC患者的總生存期（OS）（中位OS：13.8個(gè)月vs.6.3個(gè)月，P=0.0001）。Tong等［24］也支持這一觀點(diǎn)，即原發(fā)腫瘤切除可使不可切除轉(zhuǎn)移的mCRC患者獲得更好的生存（2年CSS：50.2%vs.28.1%，P＜0.001）?？傊?，原發(fā)性腫瘤切除對(duì)患者的生存有積極的影響。

如上所述，肝和肺是CRC最常見的轉(zhuǎn)移部位，骨和腦轉(zhuǎn)移非常罕見。此外，不同轉(zhuǎn)移器官的預(yù)后意義不一致。發(fā)生腦轉(zhuǎn)移往往意味著最糟糕的生存，Vatandoust等［25］報(bào)道，CRC患者腦轉(zhuǎn)移的中位生存期為3～6個(gè)月，骨轉(zhuǎn)移為5～7個(gè)月，肝轉(zhuǎn)移為22.8個(gè)月，肺轉(zhuǎn)移為36.2～49個(gè)月。Ge等［11］也證實(shí)了這一觀點(diǎn)，在CRC的四個(gè)轉(zhuǎn)移器官中，腦轉(zhuǎn)移的影響系數(shù)最大。我們的研究表明，CSS的回歸系數(shù)從高到低依次為：腦轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移和肺轉(zhuǎn)移。由于血腦屏障（BBB）和血腦脊液屏障（CSF）的存在，腦轉(zhuǎn)移往往是CRC的最終轉(zhuǎn)移器官，而其他顱外轉(zhuǎn)移區(qū)域已經(jīng)發(fā)生，如肝和肺。血腦屏障和腦脊液屏障也阻礙了化療療效，這可能是預(yù)后不良的另一個(gè)原因［26］。

在多元回歸分析的基礎(chǔ)上，我們開發(fā)了一個(gè)新的列線圖來(lái)整合多個(gè)預(yù)測(cè)變量，有助于準(zhǔn)確預(yù)測(cè)同時(shí)性mCRC的生存。Zhang等［27］已經(jīng)構(gòu)建了用于預(yù)測(cè)CRC患者生存的列線圖。Ge等［11］也開發(fā)了預(yù)測(cè)mCRC的OS列線圖模型，具有很強(qiáng)的一致性。與現(xiàn)有的預(yù)測(cè)模型相比，我們的列線圖整合了更多的預(yù)測(cè)變量，如化療和手術(shù)，為CSS提供了全面的預(yù)測(cè)。此外，我們通過X‐tile軟件建立了一個(gè)具有最優(yōu)截?cái)嘀档娘L(fēng)險(xiǎn)分級(jí)系統(tǒng)，該系統(tǒng)更加精確和可靠。該方法有助于評(píng)估m(xù)CRC患者的風(fēng)險(xiǎn)水平，從而實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療和準(zhǔn)確預(yù)后。此外，我們提供了每個(gè)重要預(yù)后因素的估計(jì)點(diǎn)，以提高臨床應(yīng)用。

我們的研究也有一些局限性。首先，本研究是對(duì)現(xiàn)有選擇性偏倚的回顧性分析。并且SEER數(shù)據(jù)庫(kù)沒有描述詳細(xì)的化療方案和靶向治療，這阻礙了進(jìn)一步亞組分析的進(jìn)行。然后，用SEER數(shù)據(jù)驗(yàn)證了該列線圖預(yù)測(cè)的有效性，缺乏真實(shí)數(shù)據(jù)的驗(yàn)證。

綜上所述，我們開發(fā)了一個(gè)新的列線圖模型來(lái)預(yù)測(cè)同時(shí)性mCRC患者的CSS。模型的驗(yàn)證表明，該模型具有較好的鑒別性和一致性。風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)系統(tǒng)可以對(duì)mCRC患者的風(fēng)險(xiǎn)水平進(jìn)行分級(jí)，準(zhǔn)確評(píng)估預(yù)后，指導(dǎo)治療。