前列腺癌患者血清Nesfatin-1水平的研究

余子強 徐久平 邵明峰

安徽中醫藥大學第一附屬醫院泌尿外科，安徽省合肥市 230031

前列腺癌(PCa)是男性最常見的惡性腫瘤，是第二大癌癥死亡原因[1]。每年約有110萬男性被診斷為前列腺癌[2]。由于前列腺癌的特有病程和治療并發癥，相比其他危險因素，患者更容易死于前列腺癌的進展。前列腺特異性抗原(PSA)篩查自20世紀80年代末開始被用于前列腺癌的診斷，因其固有的局限性而受爭議。部分良性前列腺疾病患者也因PSA篩查分析結果進行活檢，廣泛的PSA篩查導致前列腺癌被過度診斷和治療。仍然需要新的具有更高癌癥特異性的檢測方法補充或替代PSA篩查。

脂肪組織作為一個代謝器官，參與免疫調節、能量穩態和內分泌平衡[3]。脂肪組織分泌的脂肪因子在葡萄糖穩態、脂質代謝、血管生成、胰島素敏感性、炎癥等方面發揮著全面的作用[4]。在肥胖人群中，脂肪組織過度堆積影響脂肪細胞基因產物，改變脂肪微環境，導致生理過程改變。肥胖是眾多疾病的危險因素，它也會增加前列腺癌的發病率和死亡率。肥胖患者的前列腺癌惡性程度更高[5]。前列腺周圍脂肪組織密度高的前列腺癌患者，表現更強的腫瘤侵襲性和預后差的特點[6]。這些潛在機制可能與脂肪因子表達特征有關。一些研究已經證實脂肪因子譜的改變與癌癥風險之間的關系[7]。此外，周圍脂肪細胞表型的改變和前列腺癌細胞自身誘導的脂肪因子表達的改變促進腫瘤細胞生長[8]。因此，明確相關的脂肪因子與前列腺癌之間的關系對前列腺癌的診斷和預后評估具有重要意義。

Nesfatin-1是一種新型的厭食肽，可抑制食物攝入和體重增長。 脂肪組織特別是皮下脂肪分泌Nesfatin-1，它在促進肥胖的脂質積累方面起著重要作用[9]。最近的研究表明，Nesfatin-1水平的變化可能與癌癥風險有關。Ⅱ型子宮內膜癌組織中Nesfatin-1表達增高，而Ⅰ型子宮內膜癌G1中nesfatin-1表達顯著增高[10]。進一步研究表明，Nesfatin-1的高表達與膀胱癌的轉移和復發有關[11]。此外，胃癌患者血液Nesfatin-1的平均水平顯著升高[12]。Nesfatin-1具有通過LKB1/AMPK/TORC1/ZEB1途徑促進結腸癌細胞遷移和侵襲的能力[13]。Nesfatin-1與前列腺癌的關系還沒有被完全研究。因此，明確血清Nesfatin-1與前列腺癌的潛在關系有積極的意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年2月—2020年2月期間就診于我院泌尿外科的82例前列腺癌患者和86例良性前列腺增生患者作為研究對象。所有病例均在明確病理診斷的基礎上選擇。

1.2 檢測方法 身高和體重為常規入院人體測量指標。體重指數(BMI)=體重/身高2(kg/m2)。前列腺穿刺活檢病理明確前列腺癌診斷，Gleason評分是前列腺癌組織學分級的方法，從2～10分代表分化從好到差。根據Gleason評分將前列腺癌患者分為兩組：Gleason評分≤7分，Gleason評分>7分；使用骨ECT檢測明確骨侵犯情況：無骨轉移、骨轉移。從患者前臂靜脈采血，用酶法測定低密度脂蛋白(LDL)、肌酐，使用化學發光法測定PSA。其中BMI和LDL作為肥胖相關指標被記錄和檢測，年齡和肌酐體現患者全身一般情況，PSA和骨ECT結果表明前列腺癌惡性程度和進展情況。

1.3 Nesfatin-1測量 從前臂靜脈抽血用于Nesfatin-1檢測。在采集的15min內，對血液樣本進行離心(1 200×g，5min，4℃)。分離的血清被轉移到試管中，并在-80℃下儲存直到進行實驗分析。根據實驗手冊(中國上海江萊生物有限公司，JL19919-48T)使用酶聯免疫吸附試劑盒分析Nesfatin-1的濃度。

1.4 統計學方法 所得數據采用SPSS17.0統計軟件進行統計分析。采用獨立樣板t檢驗的分析法確定各組之間的顯著差異。所有數據均以平均值和標準差表示。P<0.05被認為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 前列腺癌與前列腺增生患者的特征及生化指標比較 兩組患者在年齡、肌酐方面無顯著差異(P>0.05)。前列腺癌患者的BMI、LDL、PSA以及Nesfatin-1水平均高于前列腺增生患者(P<0.05)。見表1。

表1 前列腺增生與前列腺癌患者的特征及生化指標比較

2.2 Gleason評分>7和Gleason評分≤7的前列腺癌患者特征及生化指標比較 兩個不同的Gleason評分組患者在年齡、LDL、肌酐方面沒有顯著差異(P>0.05)。Gleason評分>7組的BMI、PSA以及Nesfatin-1水平均高于Gleason評分≤7組(P<0.05)。見表2。

表2 不同Gleason評分的前列腺癌患者特征及生化指標比較

2.3 有骨轉移和無骨轉移的前列腺癌患者特征及生化指標比較 前列腺癌患者的年齡、BMI、LDL在無骨轉移組和骨轉移組之間無顯著性差異(P>0.05)。骨轉移組肌酐、PSA、Nesfatin-1水平均高于無骨轉移組(P<0.05)。見表3。

表3 無骨轉移與骨轉移前列腺癌患者特征及生化指標比較

3 討論

與其他癌癥不同，生化標記物長期以來一直被用于前列腺癌的診斷和檢測。20世紀30年代，轉移性前列腺癌患者的血液中前列腺酸性磷酸酶(Prostatic acid phosphatase，PAP)水平被發現升高。在近50年內，PAP被用作前列腺癌的診斷標志物。19世紀70年代首次發現前列腺特異性抗原(PSA)，正常情況下，PSA在血液循環中保持低水平，但是隨著前列腺結構的破壞，在前列腺癌患者血清中的含量增加[14]。20世紀80年代，PSA被發現比PAP更敏感，并取代PAP用于前列腺癌的診斷和監測。大多數前列腺癌患者疾病進展緩慢，多數通過PSA檢測出的前列腺癌患者沒有明顯的癥狀和軀體損傷，目前發現對進展緩慢的前列腺癌患者進行治療結果弊大于利，而且還會伴隨各種并發癥和副作用[15]。PSA篩查已不能同時滿足癌癥侵襲程度檢測準確性和提高治療效果的要求。

從脂肪細胞分泌的信號分子和激素被稱為“脂肪因子”。與腫瘤發生相關的脂肪因子有脂聯素、瘦素、抵抗素、大網膜素、內脂素、血管緊張素、白細胞介素6和血管內皮生長因子等。研究表明，血液中高水平的瘦素、抵抗素、白細胞介素6和血管內皮生長因子與前列腺癌發病率增加和促進侵襲性有關[16]。脂肪因子誘導的各種生物學效應具有調節前列腺癌細胞凋亡、增殖、分化和血管生成的能力。其發揮生物學效應的方式包括自分泌、旁分泌或內分泌。由于前列腺癌能夠侵犯恥骨后脂肪，內分泌和旁分泌效應對前列腺癌進展中的脂肪因子非常重要[17]。腫瘤細胞暴露于高濃度的促血管生成和增殖因子中，導致生長和轉移能力進一步增強。因此，探討血清脂肪因子對前列腺癌進展的影響具有重要意義。在本次研究中，前列腺癌組的肥胖指標BMI和LDL的水平更高，尤其是在Gleason評分>7的患者。這些結果進一步支持肥胖會增加前列腺癌的發病率和侵襲性。

Nesfatin-1是一種前體分子核結合蛋白2(Nucleobindin 2，NUCB2)的衍生物，首次被描述為下丘腦區的一種厭食肽。研究表明，Nesfatin-1是由脂肪組織產生的特異性脂肪因子，并且受體重減輕和食物缺乏的調節[18]。本研究是首次對前列腺癌患者血清nesfatin-1水平進行檢測。結果表明，前列腺癌患者血清Nesfatin-1水平顯著高于前列腺增生患者。而且Nesfatin-1濃度的增加與PSA水平的升高和Gleason評分的升高顯著正相關。此外，前列腺癌骨轉移患者血清中Nesfatin-1水平顯著高于無骨轉移患者。本次研究與已有的研究結果保持一致，先前的研究表明Nesfatin-1的mRNA和蛋白在前列腺癌組織中升高明顯。此外，Nesfatin-1mRNA和蛋白的過度表達與疾病的預后相關[19]。因此，Nesfatin-1不僅可以作為前列腺癌診斷的標志物，而且可以作為疾病進展的預測指標。

綜上所述，前列腺癌患者血清中Nesfatin-1水平明顯升高。Nesfatin-1水平與前列腺癌的發生、Gleason評分及骨轉移呈正相關。Nesfatin-1是前列腺癌診斷和預后的潛在標志物，其與前列腺癌的相互作用機制有待進一步研究。