銀杏葉片聯合阿替普酶靜脈溶栓對老年急性心肌梗死病人心室重構及斑塊穩定性的影響

馮莉莉， 王朝華， 李 賀， 張 臣

急性心肌梗死(AMI)為臨床常見急危重癥之一，是由于冠狀動脈急性閉塞導致血流中斷而引起局部心肌的缺血性壞死。據統計調查顯示，我國目前已逐漸步入老齡化社會，老年AMI病人所占比重呈增高趨勢，且該病具有發病急、病死率較高等特點，已成為直接導致老年人死亡最常見的疾病之一[1]。隨著介入治療和溶栓治療的迅速發展，發生AMI后病人可及時接受再灌注治療，其中阿替普酶靜脈溶栓操作簡單、易于推廣，在基層醫院較為常用[2]。但治療后可能遺留不同程度的心臟結構改變及纖維斑塊破裂，增加冠狀動脈急性事件的多向性效應。中醫學認為心氣虛損是心臟病變的重要原因，這一現象對于各器官功能衰退的老年人尤為明顯，“老年多瘀”是臨床常見證候，而活血利水祛濕均是心血管疾病中醫治療的基本方式[3]。銀杏葉片是一種中藥復方制劑，可起到活血祛瘀、寧心復脈、益氣養陰之效，與AMI的部分機制吻合，故被認為對疾病轉歸具有一定價值[4]。但目前臨床尚鮮見銀杏葉片聯合阿替普酶靜脈溶栓對老年AMI病人治療效果的報道，本研究旨在觀察該組合方案對老年AMI病人心室重構及斑塊穩定性等的影響，以期為后續治療奠定實踐基礎。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018年5月—2019年8月我院診治的129例AMI病人臨床資料，所有入組者均符合世界衛生組織制定的AMI診斷標準，且心電圖提示相鄰2個或2個以上導聯ST段抬高肢體導聯>0.1 mV[5]。納入標準：①無溶栓治療禁忌證；②年齡≥60歲；③病程在12 h內；④病人自愿參加并簽署知情同意書。排除標準：①伴有凝血功能障礙、消化道出血、活動性消化潰瘍者；②對銀杏葉片過敏或伴有影響藥物吸收疾病者；③合并嚴重免疫系統疾病或惡性腫瘤及其他危重癥者；④合并嚴重肝腎功能障礙者；⑤近3個月內曾接受大手術或發生腦血管意外者。本研究經過醫學倫理會批準實施，同時根據隨機數字表法將入選對象分為對照組(63例)及治療組(66例)。治療組中男39例，女27例；年齡61～82(71.34±8.28)歲；Killip 分級：Ⅰ級8例，Ⅱ級30例，Ⅲ級22例，Ⅳ級6例；病灶部位：前壁梗死33例，前間壁梗死16例，廣泛前壁梗死10例，下壁梗死7例。對照組中男37例，女26例；年齡60～81(70.94±8.14)歲；Killip 分級：Ⅰ級7例，Ⅱ級29例，Ⅲ級20例，Ⅳ級7例；病灶部位：前壁梗死30例，前間壁梗死15例，廣泛前壁梗死11例，下壁梗死7例。兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，可繼續進行研究。

1.2 方法 入組后兩組均給予吸氧、小劑量阿司匹林、調脂藥物、控制血壓[目標：舒張壓<100 mmHg(1 mmHg =0.133 kPa)，收縮壓<160 mmHg]等常規治療，同時治療期間囑病人進食清淡、低鹽、低脂飲食。對照組在常規治療基礎上給予注射用阿替普酶(Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG，批準文號S20160055)治療，最大劑量為100 mg/d，對癥狀發作6～12 h者，首次注射10 mg，60 min后注射50 mg，剩余40 mg按每30 min注射10 mg的速度注射完畢；對癥狀發作<6 h者，首次注射15 mg，30 min后注射50 mg，剩余35 mg在60 min內注射完畢。治療組在對照組基礎上加用銀杏葉片(湖南恒生制藥股份有限公司，國家準字：Z20053715)口服治療，1次/日，每次1片，持續治療4周。治療期間嚴密監測心電圖變化，積極采取治療心律失常等并發癥。

1.3 觀察指標 ①于治療前后采用彩色多普勒超聲心動圖測量右心室舒張末期容積(RVEDV)、右心室收縮末期容積(RVESV)、左心室質量指數(LVMI)、左心室重構指數(LVRI)等心室重構參數水平，連續測定3個心動周期取平均值，儀器為綿陽先鋒醫療器械有限公司生產。②于治療前后收集病人晨起空腹外周靜脈血2 mL，抗凝處理后低速離心，3 500 r/mim；半徑8 cm，取上層血清，并置于-20 ℃保存待測。采用酶聯免疫吸附法(ELISA)測定血清成纖維細胞生長因子23(FGF23)、基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)、胱抑素C(Cys C)、核轉錄因子κB(NF-κB)等心室重構生化指標含量。③于治療前后，采用上述方法制備血清，并采用ELISA測定血清中組織蛋白酶K(Cat K)、凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體-1(Lox-1)、P選擇素等斑塊穩定性指標含量，標本由我院檢驗科同一技術人員同次進行檢測。④根據文獻[6]進行療效評價。顯效：治療后心絞痛硝酸甘油劑量和發作次數均減少超過80%，靜息心電圖恢復正常；好轉：心電圖ST 段回升≥0.05 mV，但未達正常水平，同時心絞痛硝酸甘油劑量和發作次數減少50%～80%；無效：用藥后心電圖無明顯改善，心絞痛硝酸甘油劑量和發作次數減少不足50%。⑤由專職人員觀察并記錄兩組治療1個月內藥物相關不良事件的發生率。

2 結 果

2.1 兩組超聲心室重構參數比較 治療前兩組RVEDV、RVESV、LVMI、LVRI比較差異無統計學意義(P>0.05)；經治療后，兩組RVEDV、RVESV、LVMI、LVRI均出現降低，且治療組較對照組更低(P<0.01)。詳見表1。

表1 兩組超聲心室重構參數比較(±s)

2.2 兩組心室重構生化指標比較 治療前兩組FGF23、MMP-9、Cys C、NF-κB比較差異無統計學意義(P>0.05)；經治療后，治療組FGF23、MMP-9、CysC、NF-κB均降低，且治療組較對照組更低(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組心室重構生化指標比較(±s)

2.3 兩組斑塊穩定性指標比較 治療前兩組Cat K、Lox-1、P選擇素比較差異無統計學意義(P>0.05)；經治療后，兩組Cat K、Lox-1、P選擇素均降低，且治療組較對照組更低(P<0.01)。詳見表3。

表3 兩組斑塊穩定性指標比較(±s)

2.4 兩組臨床療效比較 治療組總有效率為95.45%，對照組為82.54%，組間比較差異有統計學意義(χ2=5.40，P=0.02)。詳見表4。

表4 兩組臨床療效比較 單位：例(%)

2.5 兩組不良反應情況比較 在治療期間，對照組未發現明顯不良反應；治療組有1例病人在用藥1周后出現局部丘疹性蕁麻疹，予對癥處理后癥狀好轉，并未見其他不良反應。兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討 論

AMI多由于冠狀動脈痙攣及粥樣硬化斑塊阻塞所致，故及時開通冠狀動脈相關梗死病灶，促使冠狀動脈血管部分或完全再通是治療AMI的關鍵。目前，冠狀動脈介入術(PCI)與靜脈溶栓是臨床治療AMI的常用方法且療效確切，其中PCI雖可有效降低病死率，但隨著年齡的增長，心臟的退行性變等因素導致行PCI的老年人面臨較大的手術風險。多項研究報道，早期AMI病人進行有效溶栓治療與PCI效果相當，并且可為不能或不愿接受PCI的病人提供安全而有效的方法[7-8]。阿替普酶屬組織型纖溶酶原激活劑，現代藥理學研究證實，其通過纖維蛋白和氨酸殘基的結合，將纖溶酶原激活為纖溶酶，以發揮溶栓作用，同時，該藥具有半衰期長、溶栓效率高、血漿清除速度慢等優勢[9]。近年來，臨床提倡在靜脈溶栓基礎上聯合中醫療法治療，可明顯提高治療效果并改善病人預后質量。銀杏葉片是以中醫學理論為指導，采用現代制劑工藝制備而成，具有抗血栓形成、調節脂質代謝、減輕炎性反應以及抑制動脈硬化進程等多重機制的中成藥，廣泛應用于心血管疾病治療中。近年來，有研究表明，銀杏葉片有可能逆轉AMI病人病情[10]。但目前有關銀杏葉片聯合阿替普酶靜脈溶栓后的研究開展較少，且以老年病人作為研究對象的報道更為少見。基于此，本研究將該方案用于老年AMI病人的治療，以期明確中西醫結合治療對病人病情的優化作用。本研究結果顯示，阿替普酶靜脈溶栓與銀杏葉片聯合應用通過不同作用機制發揮協同作用，并有效促進臨床癥狀的改善。

粥樣斑塊形成是AMI的病理基礎，當斑塊穩定性下降時，可增加斑塊破裂、血栓形成風險，故判斷斑塊穩定性可直觀反映AMI病人病情的嚴重程度[11]。Lox-1為近年來新發現的血小板激活劑，可與粥樣斑塊局部泡沫細胞內富含的氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)相結合，造成斑塊性質改變，從而促使心血管事件發生，形成惡性循環[12]。Cat K是另一類蛋白酶分子，主要存在于纖維帽的平滑肌細胞、巨噬細胞中，其不僅可降解斑塊纖維帽中多種成分并降低斑塊穩定性，亦能造成頸動脈內中膜增厚、粥樣斑塊形成，加重病情[13]。P選擇素是一類整合素，其作為一種介質，參與脂質沉積和動脈粥樣硬化過程，造成急性心腦血管事件發生[14]。本研究比較兩組血清中斑塊穩定性指標含量的差異，發現該治療方案能夠明顯增強粥樣斑塊穩定性，這是其阻止病情進展的直觀證據。

臨床研究顯示，AMI病人血運重建后伴有心室重構，導致其心室擴大、預后不良。而心室重構與神經體液系統過度激活以及腎素-血管緊張素-醛固酮系統等密切相關，同時在具體心室重構進展過程中，還存在較多與之關系密切的分子，多種分子的大量異常表達可直接加速病情發展[15]。基質金屬蛋白酶(MMP)是目前唯一可以降解細胞外基質的酶類，MMP-9屬MMPs家族的重要成員之一，主要功能是降解和重構細胞外基質的動態平衡，急性AMI后MMP-9會明顯升高，且與心室不良重構呈正相關。NF-κB大量分布于血管內皮細胞、血管平滑肌細胞及心肌細胞中，能夠誘導依賴NF-κB激活的基因轉錄并與核DNA結合增加，同時亦可激活多種炎性因子并產生級聯反應，加速心肌細胞的凋亡。FGF23主要由成骨細胞產生，具有編碼蛋白質的能力，故過表達的FGF23可導致左心肥厚、動脈血管硬化、血管內皮功能失衡等。Cys C存在于各種組織的有核細胞和體液中，是一種堿性非糖化蛋白質，可抑制內源性半胱氨酸蛋白酶活性，參與細胞外基質的降解及重構，可有效預測病人心臟功能和心臟結構情況[16]。本研究結果顯示，銀杏葉片輔助治療可有效逆轉老年AMI病人心室重構過程。

心臟超聲為判斷心室重構的金標準，是唯一能動態顯示心腔內結構、心臟搏動和血液流動的檢測手段，其相關參數水平可準確判斷疾病嚴重程度并預測病人的治療結局[17]。有研究指出，彩色多普勒超聲是心臟生理學、病理學研究提供的一種檢查方法，具有相對準確、客觀等特點，其中左心室容積能直觀評價左心室形態學改變，隨著心肌肥厚出現，LVRI、LVMI水平明顯升高，故常作為臨床判斷心力衰竭病人預后情況的預測指標[18]。當肥厚心肌的收縮及舒張能力減弱時，則可出現RVESV、RVEDV升高。本研究對129例老年AMI病人進行彩色多普勒超聲心動圖測量發現，銀杏葉片輔助治療可直接減輕老年AMI病人的心室重構程度。由于老年人群普遍存在肝腎功能減退、藥物代謝能力下降等現象[19]，故在用藥中應時刻關注安全性和依從性。本研究中，研究組僅于治療1周后出現局部丘疹性蕁麻疹，這也證實了當臨床需提高整體治療效果時，優先選擇聯合用藥，而不是增加溶栓藥物劑量的又一依據。

銀杏葉片與阿替普酶靜脈溶栓聯合應用可明顯下調老年AMI病人斑塊穩定性指標，且能夠有效抑制心室重構進程，臨床療效較好，安全性較高。然而，本研究僅進行了短期觀察，可能對結果可信度造成一定影響，有待今后開展中長期療效的大樣本觀察加以證實。