溫脈活血化瘀方聯合血管介入治療對顱內前循環動脈狹窄病人再狹窄及腦血流動力學的影響

梁風俊，杜菊梅，張 磊， 邊 瑩，張文青

顱內前循環狹窄主要指頸內動脈及其分支狹窄，多因顱內動脈粥樣硬化病變所致[1]，顱內前循環供應顱腦總血量的3/5，與顱內后循環狹窄相比，顱內前循環狹窄引起的缺血性腦梗死病情更為兇險，死亡率也更高[2]。血管內介入治療(EVT)可有效開通狹窄或閉塞血管，改善腦缺血缺氧[3]，但術后仍存在一定再狹窄風險，遠期獲益仍有待提升，如何有效降低血管內介入治療術后再狹窄也是臨床關注的重點之一[4]。基于中醫學角度，顱內動脈狹窄的根本病機為氣血逆亂、腦脈閉阻或血溢于腦所致，以中醫辨證施治為理念的中醫學治療方案在腦卒中臨床治療上發揮著重要作用[5-6]。溫脈活血化瘀方是基于中醫學辨證施治理念形成的組方，當前研究溫脈活血化瘀方聯合血管介入治療顱內前循環狹窄的臨床報道相對少見，本研究擬通過前瞻性對照研究方式，以再狹窄發生率及腦血流動力學為主要觀察指標，探究溫脈活血化瘀方聯合血管介入治療在顱腦前循環狹窄中的臨床應用價值，以期為此類病人的臨床治療提供新思路。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 納入標準：年齡16～85歲；經影像學證實(CT血管成像、磁共振血管成像等)為顱內前循環狹窄，即頸內動脈顱內段、大腦中動脈M1段狹窄華法林-阿司匹林治療癥狀性顱內動脈疾病比較研究(WASID)標準，狹窄程度70%～99%；為動脈粥樣硬化引起的顱腦前循環狹窄；符合血管介入治療適應證，且治療后改良腦梗死溶栓(mTICI)分級為2級或3級；病人或家屬知曉本研究內容并自愿簽署研究知情同意書。排除標準：顱內出血；改良Rankin量表評分(mRS)≤3分；既往有腦卒中病史；合并重要臟器功能障礙或衰竭；合并出血性腦血管病史；有出血傾向；圍術期死亡或院內死亡病人；發病至手術穿刺時間>6 h。

1.2 臨床資料 研究對象為2018年1月—2018年12月在陜西中醫藥大學第二附屬醫院接受血管介入治療的顱腦前循環狹窄病人，按納入及排除標準篩選，最終納入117例，按區劃隨機法分為觀察組(48例)與對照組(69例)。觀察組，男31例，女17例；年齡18～76(49.87±19.61)歲；原發性高血壓37例，糖尿病9例，高脂血癥25例，心臟病1例；吸煙19例；頸內動脈狹窄22例，大腦中動脈M1段26例；狹窄程度(81.27±9.25)%；入院時美國國立衛生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)評分為(18.77±5.52)分；血管介入術后mTICI 2級26例，3級22例。對照組，男44例，女25例；年齡23～85(50.87±20.07)歲；原發性高血壓53例，糖尿病15例，高脂血癥37例；吸煙28例；頸內動脈狹窄32例，大腦中動脈閉塞37例；狹窄程度(82.01±10.41)%；入院時NIHSS評分(18.47±5.37)分；血管介入術后mTICI 2級33例，3級36例。兩組性別、年齡、合并癥、吸煙史、顱內狹窄位置、狹窄程度、發病至手術穿刺時間、入院時NIHSS評分及入院時mRS分級、血管介入治療情況比較差異無統計學意義(P>0.05)。

1.3 方法 對照組嚴格參照《急性大血管閉塞性缺血性卒中血管內治療中國專家共識(2017)》[7]進行血管介入治療及術后監護與管理；圍術期常規對癥控制血壓、血糖、血脂，并予抗血小板聚集治療；術前3 d給予阿司匹林及氯吡格雷，介入術中局部麻醉，持續肝素化，將凝血活酶時間維持在250～300 s，穿刺股動脈成功后置入6F動脈鞘，6F導引管頭端置于頸動脈遠端，支架型號為美國Boston Scirenyific 公司的Wingspan支架；術后持續服用100 mg/d阿司匹林及75 mg/d氯吡格雷，持續口服3個月后調整為阿司匹林100 mg/d并維持終身。觀察組術后在對照組基礎上口服溫脈活血化瘀方，組方：桃仁12 g，連翹、薤白、桂枝各10 g，紅花、當歸、生地黃、牛膝各9 g，赤芍、枳殼、甘草各6 g，川芎、桔梗各4.5 g，柴胡3 g。水煎煮，取汁300 mL，早晚分次溫服，單次150 mL；療程為3個月。兩組均隨訪6個月。腦血流動力學、次要指標監測或評價時間均為治療前(入組時)、治療后(隨訪6個月時)。

1.4 觀察指標

1.4.1 主要觀察指標 ①再狹窄：術后6個月時行腦血管造影或CT血管成像復查，支架內或支架兩側5 mm范圍內狹窄程度>50%則提示再狹窄，記錄術后即刻至術后6個月隨訪期內再狹窄發生率；②腦血流動力學：采用GT-300型腦血管功能檢測儀檢測，探頭頻率5 MHz，探查部位為雙側頸總動脈，記錄腦血管平均血流量(Qmean)、平均血流速度(Vmean)、最大血流速度(Vmax)、最小血流速度(Vmin)、脈搏波波速(Wv)、特性阻抗(Zcv)、可擴張度(DI)、外周阻力(Rv)、動態阻力(DR)、臨界壓(CP)、舒張壓與臨界壓的差值(DP)，并計算腦血流動力學指標(CVHI)總積分。

1.4.2 次要觀察指標 ①參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[8]評價中醫證候積分。主癥：上肢不遂、下肢不遂、口舌歪斜、舌強言蹇、偏身麻木；次癥：面色晦暗、口唇發紺、爪甲紫暗、肌膚甲錯、頭痛、眩暈，每個癥狀按0～3分對應無、輕度、中度、重度，分別計算主癥總積分、次癥總積分，積分越高，癥狀越嚴重。②凝血相關指標：采集病人外周靜脈血，分別應用血小板聚集儀檢測兩組血小板聚集率，采用凝血法檢測纖維蛋白原，血液流變儀檢測血漿黏度。③比較兩組NIHSS評分，并采用Barthel指數評價病人日常生活能力(ADL)。

2 結 果

2.1 兩組主要觀察指標比較

2.1.1 再狹窄發生率 術后6個月內，觀察組發生1例再狹窄，對照組發生5例再狹窄，發生率分別為2.08%、7.25%，兩組比較差異無統計學意義(χ2=0.671，P=0.412)。

2.1.2 兩組腦血流動力學指標比較 治療前，兩組腦血流動力學指標總積分、Qmean、Vmean、Vmax、Vmin、Wv、Zcv、DI、Rv、DR、CP、DP比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后觀察組總積分、Vmean、Vmin、DI較治療前及對照組治療后上升(P<0.05)，Wv、Zcv、Rv、DR、CP較治療前及對照組治療后下降(P<0.05)。詳見表1。

雖然SPOC模式下理論課程考評的主體思路與ERP沙盤模擬課程類似，但由于課程性質原因，理論課程考評中所使用的考評方法并不能完全覆蓋沙盤模擬的考核要點。

表1 兩組腦血流動力學指標比較(±s)

2.2 兩組次要觀察指標比較

2.2.1 兩組中醫證候積分比較 治療前，兩組主癥、次癥證候積分比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后主癥、次癥證候積分均下降，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組中醫證候積分比較(±s) 單位： 分

2.2.2 兩組凝血相關指標比較 治療前，兩組血小板聚集率、纖維蛋白原、血漿黏度比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組血小板聚集率、纖維蛋白原、血漿黏度均下降，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組凝血相關指標比較(±s)

2.2.3 兩組神經功能評分比較 治療前，兩組NIHSS評分、ADL評分比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后NIHSS評分下降，ADL評分上升，且觀察組NIHSS評分低于對照組，ADL評分高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組神經功能評分比較(±s) 單位：分

2.3 兩組不良反應發生情況比較 治療期間觀察組出現2例惡心嘔吐，對照組1例頭痛、1例惡心嘔吐，不良反應發生率分別為4.17%、2.90%，差異無統計學意義(χ2=0.021，P=0.884)。

3 討 論

本研究所使用的溫陽活血化瘀方是在血府逐瘀方基礎上衍生而來，其組方包括桃仁、紅花、當歸、生地黃、牛膝、川芎、桔梗、赤芍、枳殼、甘草、柴胡等，是治療瘀血內阻之癥的良方，但既往多用于冠狀動脈介入術后，并獲得滿意效果[14]。近年來，有針對局灶性腦缺血損傷大鼠的動物實驗證實，血府逐瘀方可降低大鼠腦組織丙二醛(MDA)、一氧化氮(NO)含量，提高超氧化物歧化酶(SOD)水平，發揮抗氧化機制；并通過抑制Bax、Bcl-2、Caspase-3的mRNA表達抑制凋亡，對局灶性腦缺血大鼠腦損傷發揮一定保護作用[15]。本研究結合顱內前循環動脈狹窄病人的中醫病機分析，在血府逐瘀方基礎上增加連翹、薤白、桂枝；其中連翹清熱解毒，薤白、桂枝溫陽通脈[16]，全方共奏溫脈活血化瘀之功效。本研究顯示，觀察組再狹窄率低于對照組，差異無統計學意義。但在腦血流動力學指標方面，應用溫脈活血化瘀聯治療后觀察組有顯著優勢。

既往多采用TCD評價腦血管動力學變化，但操作受顳窗影響，且不能對腦血管壁彈性、阻力相關指標進行評價。本研究采用腦血管功能儀檢測，可反映腦血管血流動力學損傷程度(總積分)、腦血流狀況(Vmean、Vmax等)、腦動脈大血管彈性(Wv、Zcv)、大腦小血管阻力(Rv、DR)、腦內毛細血管閉鎖狀況(CP、DP)等多種腦血流動力學情況[17]。治療后觀察組總積分、Vmean、Vmin、DI上升并高于對照組，Wv、Zcv、Rv、DR、CP下降并低于對照組，提示觀察組腦血流動力學改善更顯著。為進一步明確溫脈活血化瘀聯的臨床應用價值，本研究對兩組中醫證候積分、凝血相關指標及神經功能、ADL等次要指標進行了比較，治療后兩組主癥、次癥證候積分、血小板聚集率、纖維蛋白原、血漿黏度、NIHSS評分均下降，且觀察組低于對照組，ADL評分較治療前上升且高于對照組，差異有統計學意義；提示在血管介入治療基礎上，聯合溫脈活血化瘀方不僅可在一定程度上降低再狹窄發生率、改善腦血流動力學，并能有效緩解臨床癥狀，改善凝血功能，促進神經功能恢復，并提升病人ADL。而在安全性上，兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義，提示溫脈活血化瘀方聯治療并未增加不良反應。

溫脈活血化瘀方聯合血管介入治療可在一定程度上降低顱內前循環動脈狹窄病人再狹窄風險，并能有效改善腦血流動力學指標，對臨床癥狀、凝血功能、神經功能、ADL評分改善更顯著，且安全性良好。但研究也存在一定局限性，因當前溫脈活血化瘀方聯合血管內介入治療顱內前循環動脈狹窄病人的臨床報道較少，缺乏與其他研究的對照分析，擬在下一階段研究中予以持續補充及完善，并著重探究溫脈活血化瘀方的作用機制。