沙庫巴曲纈沙坦鈉對慢性射血分數(shù)降低缺血性心肌病病人心功能的影響

高 婷， 車星星，侯清瀕，賈永平，肖傳實

缺血性心肌病是指由于冠狀動脈病變引起的心肌長期慢性缺血、缺氧、壞死、凋亡，導(dǎo)致心肌纖維化和心臟擴大，產(chǎn)生與擴張型心肌病類似的心室擴大伴心肌收縮功能障礙，臨床表現(xiàn)為心絞痛、心力衰竭、血栓栓塞、惡性心律失常，甚至猝死等，屬于冠心病的特殊類型或晚期階段。隨著我國居民生活方式變化和人口結(jié)構(gòu)老齡化，高血壓、血脂異常、糖尿病、冠心病等患病率上升趨勢明顯[1]，缺血性心肌病嚴重威脅著我國居民生命健康安全和生活質(zhì)量。臨床上將左心室射血分數(shù)低于40%定義為射血分數(shù)降低的心力衰竭(HFrEF)，占心力衰竭的40%～70%，5年生存率為50%[2]， 目前認為神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活引起的心室重構(gòu)是心力衰竭發(fā)生和進展的主要因素，因此，有效調(diào)控神經(jīng)內(nèi)分泌是慢性心力衰竭治療成功的關(guān)鍵[3-4]。沙庫巴曲纈沙坦鈉(諾欣妥)具有雙重抑制腦啡肽酶和血管緊張素受體的藥理機制，屬于新型慢性心力衰竭治療藥物。本研究采用諾欣妥治療慢性射血分數(shù)降低的缺血性心肌病病人，旨在探索此藥對病人心臟功能藥物安全性及預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2017年8月—2019年8月于山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院住院治療的慢性射血分數(shù)降低缺血性心肌病病人160例，美國紐約心臟病協(xié)會 (NYHA) 心功能分級為Ⅲ級[5]，結(jié)合病人病史、臨床表現(xiàn)、冠狀動脈造影等輔助檢查明確診斷。本研究方案獲得我院倫理委員會批準通過。所有入選病人均為自愿參加，積極配合隨訪觀察和臨床檢查，簽署知情同意書。排除標準：嚴重的精神、意識狀態(tài)異常且無法配合研究者，嚴重的肝臟、肺部疾病人，雙側(cè)腎動脈狹窄、血肌酐>221 μmol/L、血鉀>5.4 mmol/L者，收縮壓<95 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)者，妊娠及哺乳期婦女，近期需要冠狀動脈支架植入、冠狀動脈搭橋、心臟瓣膜置換者，需要心臟再同步治療(CRT)、植入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(ICD)植入治療者，對血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)過敏者，合并惡性腫瘤、血液病、自身免疫性疾病者，拒絕配合本研究、隨訪、簽署知情同意書者。

1.2 分組及治療方法 按照隨機數(shù)字表法將所有入選病人分為對照組和治療組，每組80例。兩組基礎(chǔ)心力衰竭治療基本相似，包括健康教育、低鈉飲食、飲水量控制、體重管理、強心藥、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、硝酸酯類藥物等。治療組給予諾欣妥(北京諾華制藥公司生產(chǎn)，規(guī)格：每片50 mg)藥物治療，以每次25 mg，2次/日為起始劑量，依據(jù)病人血壓情況，每隔2～4周劑量翻倍，直至達到目標劑量(每次200 mg，2次/日)或最大耐受劑量。對照組給予相應(yīng)的ACEI或ARB治療。兩組均連續(xù)治療并隨訪12個月。

1.3 觀察指標 觀察兩組超聲心動圖指標：左室射血分數(shù)(LVEF)、左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)，為減少誤差，由我科同一超聲醫(yī)師檢查；血N末端B型鈉尿肽前體(NT-proBNP)、6 min步行試驗距離(6MWT)測試2次，取其平均值。所有指標分別于病人入組時、治療6個月、治療12個月時測定。對比兩組病人在藥物干預(yù)期間的不良反應(yīng)(低血壓、血管性水腫、咳嗽、高鉀血癥、肝腎功能異常)情況及12個月時心源性死亡率、再住院率、室性心動過速/心室顫動發(fā)生率。

2 結(jié) 果

2.1 兩組基線資料比較 兩組性別、年齡、病程、吸煙、血壓、心率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；缺血性心肌病基礎(chǔ)疾患高血壓病、糖尿病、高脂血癥的患病率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；心力衰竭基礎(chǔ)用藥如地高辛、利尿劑、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑使用比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組基線資料比較

2.2 兩組心功能指標結(jié)果 心臟彩超指標：兩組入組時LVEF、LVEDD、LVESD比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療6個月、12個月時指標與入組時比較，LVEF明顯升高，LVEDD、LVESD明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療6個月、12個月時治療組心臟彩超指標均優(yōu)于對照組(P<0.05)。血NT-proBNP指標：兩組治療后均明顯下降，治療組于治療6個月、12個月時低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。6MWT距離：入組時兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，兩組治療后6MWT距離均明顯提高，且治療組優(yōu)于對照組(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組心功能指標比較(±s)

2.3 兩組用藥期間不良反應(yīng)、預(yù)后轉(zhuǎn)歸情況 隨訪12個月期間，治療組死亡率、再住院率均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；對照組室性心動過速/心室顫動的發(fā)生率高于治療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；低血壓、高鉀血癥、血管性水腫、咳嗽、肝腎功能異常不良反應(yīng)發(fā)生率，兩組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表3。

表3 兩組用藥期間不良反應(yīng)及預(yù)后轉(zhuǎn)歸比較 單位：例(%)

3 討 論

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病是常見的嚴重威脅人類健康的疾患之一，而缺血性心肌病是其晚期階段，絕大多數(shù)表現(xiàn)形式為射血分數(shù)降低的慢性心力衰竭。近年來，發(fā)病率呈增高趨勢，患病年齡趨于年輕化，盡管藥物治療、經(jīng)皮冠狀動脈支架植入術(shù)(PCI)治療、冠狀動脈旁路移植術(shù)，甚至心臟移植手術(shù)等取得進展，但其遠期生存率、生活質(zhì)量仍有待進一步提高。慢性心力衰竭加重了社會、家庭的負擔，我國心力衰竭病人合并高血壓比例高達50.9%[6]，糖尿病可使心力衰竭患病率增加4倍[7]，慢性射血分數(shù)降低的心力衰竭40%合并有糖尿病[8]。因此，預(yù)防和控制高血壓、糖尿病、血脂異常、吸煙危險因素，可以從源頭上減少缺血性心肌病病人數(shù)量和延緩心力衰竭進展速度。

射血分數(shù)降低的缺血性心肌病人治療目標為減少急性心力衰竭發(fā)作次數(shù)，延緩心力衰竭進展，控制心力衰竭癥狀，提高生活質(zhì)量和延長壽命。交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的激活是慢性心力衰竭進展的關(guān)鍵因素，當前國內(nèi)外指南均推薦聯(lián)合使用β受體阻滯劑、ACEI或ARB、螺內(nèi)酯經(jīng)典的“黃金三角”藥物，阻斷SNS、RAAS過度激活，以延緩心力衰竭的進展，但慢性心力衰竭病人的5年生存率與某些惡性腫瘤類似，病死率依然非常高，臨床上急需能降低心力衰竭病死率、延緩心力衰竭病程進展的新藥物。

諾欣妥是一種作用機制明確的治療慢性心力衰竭藥物，具有抑制腦啡肽酶和拮抗血管緊張素受體的雙重功效[9]。其含有沙庫巴曲和纈沙坦兩種主要成分，沙庫巴曲通過抑制腦啡肽酶抑制，提高機體心房鈉尿肽水平，可發(fā)揮擴張血管、降低心臟前后負荷，減輕水鈉潴留作用，還可抑制RASS，降低醛固酮活性，防止和逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，延緩心力衰竭進展[10]；而纈沙坦可選擇性阻斷血管緊張素Ⅱ受體抑制腎素、醛固酮的分泌，發(fā)揮血管擴張、排鈉排水功能，也可抑制血管平滑肌增生及心肌細胞的纖維化和肥厚[11]，兩種成分相互協(xié)作，多靶點阻斷SNS、RAAS的激活，改善了心力衰竭病人預(yù)后。本研究結(jié)果表明：治療后治療組LVEF較對照組明顯升高，而LVEDD、LVESD則較對照組降低；血NT-proBNP可用于心力衰竭病人診斷、鑒別診斷、病情嚴重程度評估、預(yù)后判斷[12-13]。治療組在治療6個月、12個月時NT-proBNP較對照組降低差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而NT-proBNP改善明顯的病人，心臟彩超指標、6MWT距離也改善，NT-proBNP升高與心力衰竭病人病情嚴重程度呈正相關(guān)，與LVEF呈負相關(guān)[14]。許多研究也證實血漿NT-proBNP的升高與心力衰竭病人死亡率、再住院率具有相關(guān)性[15-16]。6MWT檢測因方便、簡單、價廉、實用、安全等使其廣泛運用到臨床實踐中，常用來檢測和評估慢性心功能、心力衰竭病人的運動耐力。本研究通過對兩組病人的6MWT進行分析，發(fā)現(xiàn)治療后治療組病人6MWT距離明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。 SOLVD試驗分析顯示：6MWT數(shù)據(jù)高的病人，在隨診8個月期間，再住院率、死亡率均較低，6MWT距離<300 m，提示預(yù)后不良[17]，表明諾欣妥藥物改善臨床癥狀，提高運動耐力效果良好。

本研究在隨訪1年期內(nèi)預(yù)后轉(zhuǎn)歸和藥物不良反應(yīng)顯示：治療組死亡率、再住院率、室性心動過速/心室顫動發(fā)生率分別為2.5%、32.5%、5.0%，明顯低于對照組的11.3%、51.2%、16.3%，兩組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，諾欣妥藥物可以改善慢性射血分數(shù)降低缺血性心肌病病人的預(yù)后。McMurray等[18]研究表明，諾欣妥能使心血管死亡、心力衰竭再住院率較依那普利降低20%，而藥物不良反應(yīng)發(fā)生率，如低血壓、高鉀血癥、血管性水腫、咳嗽、肝腎功能異常，兩組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，說明諾欣妥藥物安全性良好。盡管如此，臨床使用諾欣妥仍要注意監(jiān)測血壓、電解質(zhì)、血管性水腫(尤其是喉頭水腫)的發(fā)生，因諾欣妥所含的兩種主要成分都可降低血壓，纈沙坦可引起血鉀升高和血管性水腫，一旦發(fā)生，可能對病人生命造成威脅，且是致命性的。

目前我國人口老齡化加速，射血分數(shù)降低的缺血性心肌病是老年病人最主要的死亡原因[19]，慢性心力衰竭的治療目標不僅要改善病人臨床癥狀、提高日常生活質(zhì)量，更要延緩心室重構(gòu)和纖維化過程，降低住院率和病死率。諾欣妥是由腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲和纈沙坦按1∶1組成的鈉鹽復(fù)合性藥物[20]，既可抑制腦啡肽酶，又可拮抗血管緊張素Ⅱ的1型受體(AT1)，雙重阻滯神經(jīng)內(nèi)分泌異常過度激活，還可降低心室壁壓力，改善心肌供血，提高LVEF、6MWT距離，降低LVEDD、LVESD、NT-proBNP，起到血管舒張、減少機體水鈉潴留、減輕心臟負荷作用，使心室重構(gòu)和纖維化延緩，改善慢性心力衰竭呼吸困難、水腫等癥狀，降低心力衰竭的死亡和住院風險，改善預(yù)后，提高心力衰竭病人的生活質(zhì)量，其效果優(yōu)于傳統(tǒng)的心力衰竭治療方案。Solomon等[21]臨床研究顯示，諾欣妥治療心力衰竭效果較RAAS抑制劑良好，且綜合安全性良好，國內(nèi)外指南均明確推薦使用，為臨床治療策略制定提供了更多選擇。

本研究存在的局限性有：樣本量偏小，入選病人均為NYHA心功能Ⅲ級，可能存在入組病人的選擇偏倚，研究結(jié)果是否適應(yīng)于所有慢性心力衰竭病人可能會有所偏差；觀察期限為1年，長期治療效果尚不確切，有待今后更多中心、更大樣本、更長時間、隨機雙盲對照臨床研究進一步加以探討，以明確臨床獲益。