青風湯對類風濕性關節炎臨床療效影響的研究*

河北中醫學院第一附屬醫院 宋志仁 左 廣 張烘鈺 王曉亮

指 導 施光其(石家莊 050011)

提要 目的：研究分析青風湯對類風濕性關節炎(RA)臨床療效的影響,為臨床治療提供新思路。方法: 把符合納入標準的72名RA患者，隨機分為治療組(36例)與對照組(36例)。對照組采用口服甲氨蝶呤片7.5 mg，1次/ 周、醋酸潑尼松片5 mg，1次/d；治療組采用自擬青風湯內服聯合口服甲氨蝶呤片與醋酸潑尼松片同對照組。2組均治療4周為1療程,共3個療程。以臨床療效、并根據RA疾病活動性評分(DAS28)分析結果，比較 2 組治療前、治療后及 7個月后隨訪的治療情況。結果: 治療組和對照組3個療程后,DAS28評分治療組總有效率91.43%高于對照組的74.19%，治療組好于對照組(P<0.05)；2組安全性分析：治療組異常率為5.71%，對照組異常率為32.26%，治療組遠低于對照組(P<0.05)。7個月后隨訪時治療組總有效率68.57%高于對照組的64.52%，治療組優于對照組，但差異無顯著性(P>0.05)。結論:自擬青風湯能夠有效減輕RA患者疼痛,控制疾病發展,療效優于甲氨蝶呤加醋酸潑尼松片組,且安全、有效、舒適。

類風濕性關節炎(RA)是一種以對稱性、多關節炎為主要表現的慢性、全身性自身免疫性疾病。確切病因不明[1]。現代醫學治療側重于對RA 患者免疫系統的抑制，雖能控制病情發展，但等待藥物發揮作用的時間較長，對人體的其它系統也有不同程度的損害，近幾年來，RA治療大多提倡達標治療，為RA治療標準提供參考依據，青風湯的使用能夠在一定程度上補充西藥作用機制的缺失，化解長期應用帶來的副作用，增強關節的耐受力，同時也能改善患者出現的相兼癥狀，提高患者的信任感和依從性，幫助患者維持RA的疾病活動在低水平狀態，以達到治療目的，從RA疾病活動性評分(DAS28)評分結果和臨床癥狀改善程度來看，選擇青風湯聯合甲氨蝶呤、醋酸潑尼松片是一種全面、靈活、卓有成效的個體化治療，在治療過程中詳細辨證論治，及時調整用藥方案，是中西醫結合臨床治療的重要體現。我科在免疫性疾病的常見病、多發病的臨床和科研上做過一些工作，在中西醫結合診治RA方面經驗豐富，治療時辨證與辨病相結合，強調精準、低毒及高效[2-4]。其中青風湯聯合西藥治療RA的效果突出，在臨床應用過程中安全性高，為進一步的了解發掘其治療潛力，更好的應用于患者，現對青風湯治療RA的臨床療效進行研究分析。

1 臨床資料

1.1 一般資料 研究對象來源于河北省中醫院風濕科門診2018年9月至2019年8月間的72例 RA患者，并將患者隨機分為治療組和對照組2組，每組36例。治療組男性9例、女性27例，年齡(41.68±7.09)歲，病程(4.36±1.14)年；對照組男性13例、女性23例，年齡(39.25±8.95)歲，病程(5.48±1.35)年。2組的性別、年齡和病程方面差異無顯著性(P> 0.05 ) ，具有可比性。本研究經倫理審查通過，所有受試者均自愿參加簽字。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標準：參與臨床觀察的患者均符合西醫符合美國風濕病協會制定的相關診斷標準[5]，中醫的癥狀與舌脈包括關節疼痛腫脹、肢體痠耎無力麻木沉重、胸悶氣短食少納呆、舌質黯紅苔薄膩、脈弦滑或沉緩等。

1.2.2 入選標準：⑴ 符合倫理審查標準，并能夠理解遵從治療計劃，配合觀察治療目的，并自愿在知情同意書上簽字；⑵ 年齡在16～65歲之間，并符合中西醫診斷標準至少4個月；⑶ 患者停用或未用與本次研究治療無關的生物制劑、免疫抑制劑、糖皮質激素和中成藥至少 4 周；⑷ 患者RA相關關節無嚴重關節變形；⑸入選前未確診其它免疫系統疾病；⑹ 患者無重大外傷史或臟器損害。

1.2.3 排除標準：⑴不符合上述納入標準；⑵ 現在或治療前患有傳染性疾病，如新冠病毒、肺結核、艾滋病、霍亂及鼠疫等；⑶ 當前或者既往有感染性指標較高者；⑷ 給藥期間4周內出現心肺疾病突發者或相關藥物過敏者，或者明確對相關研究藥物過敏的患者；⑸ 基礎疾病情況較為嚴重的患者；⑹ 當前處于妊娠期或者哺乳期，或者近期存在生育意愿的患者。⑺ 當前或既往有嚴重的精神疾病的患者；⑻ 當前或既往的女性患者有嚴重的婦科疾病；⑼ 當前或既往患者有嚴重的不良嗜好和生活習慣，如大量吸煙，飲酒，熬夜等。

1.2.4 脫落標準：⑴ 因特殊外界原因無法繼續接受治療，未完成試驗中途自行退出者；⑵ 不能按規定服藥，或濫用其他藥物者。

2 方法

2.1 治療方法

2.1.1 對照組：采用西醫相關診斷治療標準，給予甲氨蝶呤片口服每次7.5 mg，每周1次；醋酸潑尼松片口服每次5 mg 1次/d，劑量根據實際情況加減。

2.1.2 治療組：在對照組治療基礎上內服自擬青風湯水煎劑。青風湯藥物組成：青風藤30 g，秦艽15 g，羌活9 g，防風12 g，獨活9 g，桑寄生12 g，蒼術、黃柏、牛膝各9 g，扁豆、黨參、黃芪各15 g，茯苓10 g，白術12 g，鱉甲9 g。日1劑，水煎分早晚2次溫服。( 以上藥物均來自于河北省中醫院中藥房和西藥房)。

2.1.3 療程與注意事項：以上2組用藥均以28 d為1療程，共治療3個療程。在用藥期間根據患者的年齡、性別、體質量和病情需要調整用藥劑量，并可少量應用其他非甾體類抗炎藥(NSAIDs)，禁用中成藥、理療和其它貼膏劑，用藥期間清淡飲食，忌煙、酒、茶。

2.2 觀察指標

2.2.1 RA疾病活動性評分(DAS28)測定：2組患者均在治療前、治療后及7個月后回訪，進行全面系統采集登記，并采用DAS28評分系統進行評分。

2.2.2 療效與免疫指標及安全性指標測定：用藥前、治療后4、8、12周以及7個月后隨訪，檢測患者的疾病指標及用藥安全指標，包括影像檢查、病理檢查、血漿免疫球蛋白(IgA、IgG、IgM)、血沉(ESR)、類風濕因子(RF)、C反應蛋白(CRP)、抗環瓜氨酸多肽抗體(CCP)、血常規、生化全項檢查等(各項指標測定均在河北省中醫院檢驗科)。影像檢查，有無肺間質病變；血常規檢查，有無骨髓抑制；生化檢查，肝功腎功有無損傷、電解質有無紊亂；癥狀，有無胃腸癥狀、口腔潰瘍、皮疹、脫發。

2.2.3 療效判定：運用DAS28評分軟件評判治療效果，由于患者疾病狀態不同，所以采用自身治療前后評分差值來判斷治療效果。治療后評分<2.6分，認為達到臨床緩解；治療后評分較治療前降低2分以上，且未達到臨床緩解標準為顯效；治療后評分較治療前降低1.5～2分之間，且未達到臨床緩解為有效；治療后較治療前評分降低<1.5分或者仍然>5.1分為無效。

2.3 統計學方法 采用SPSS26.0統計軟件對所得數據進行處理分析，其中2組治療前后DAS28評分愈顯率、安全性分析異常率使用卡方檢驗；2組人員情況、治療前后關節腫脹壓痛數、療效與免疫指標使用獨立樣本t檢驗，P<0.05認為差異具有顯著性。

3 結果

3.1 2組基本情況 2組RA 患者治療后的性別、年齡、病程及因故退出人員情況方面比較(P> 0.05 )，差異無顯著性。詳見表1。

表1 2組RA患者治療后的基本情況

3.2 臨床療效分析

3.2.1 治療12周后2組患者DAS28 評分情況

3.2.1.1 治療后2組患者臨床治療效果：2組患者治療12周后，治療組35例中有效32例，總有效率達91.43%，對照組31例中有效23例， 總有效率為74.19%，2組相比差異有顯著性(P<0.05)。詳見表2。

表2 治療后2組DAS28 評分療效情況比較 (例)

3.2.1.2 2組患者治療前后壓痛和腫脹關節數分析 治療4、8、12周后，2組患者的壓痛、腫脹關節數均較前減少(P<0.05)，差異有顯著性，且治療組優于對照組(P<0.05)。詳見表3。

3.2.2 2組治療前后療效指標分析

3.2.2.1 2組患者治療前后RF情況：治療12周后2組患者RF數值較治療前均有顯著降低(P<0.05)，差異有顯著性，治療組較對照組更低，但差異無顯著性(P>0.05)。詳見表4。

表3 治療前后2組患者關節腫脹、壓痛數情況比較 (個，

表4 治療前后2組患者RF情況

3.2.2.2 2組患者治療前后ESR情況：治療后2組患者ESR均較治療前明顯下降(P<0.05 )，差異有顯著性；治療12周后治療組較對照組下降明顯，差異有顯著性(P<0.05)，治療組優于對照組(見圖1)。

圖1 2種治療方法治療前后ESR變化趨勢

3.2.2.3 2組患者治療前后CRP情況：2組患者CRP治療前后相比均有改善，差異有顯著性(P<0.05)；治療12周后治療組較對照組改善明顯，差異有顯著性(P<0.05)，治療組強于對照組(見圖2)。

圖2 2種治療方法治療前后CRP變化趨勢

3.3 免疫指標分析 2組治療前后比較IgA 、IgG、IgM數值均有明顯改善，差異有顯著性(P<0.05)；治療后2組比較差異均無顯著性(P<0.05)， 2組治療效果差異不大(見圖3～圖5)。

圖3 2種治療方法治療前后IgA 變化趨勢

圖4 2種治療方法治療前后IgG 變化趨勢

圖5 2種治療方法治療前后IgM 變化趨勢

3.4 安全性評價 2組患者治療前影像檢查、生化檢查、血常規均處于正常水平。治療12周后，治療組：影像檢查、血常規未見異常，谷酰轉肽酶升高1例，血糖升高1例；對照組：影像檢查未見異常，血小板計數低于正常值1例，白細胞計數低于正常值2例，谷丙轉氨酶升高2例，鈉、氯數值降低2例，腹瀉癥狀2例，脫發癥狀1例。綜上所述，2組安全性分析：治療組異常2例，異常率為5.71%；對照組異常10例，異常率為32.26%，2組卡方檢驗差異有顯著性(P<0.05)，治療組較對照組安全性更好。

3.5 7個月后隨訪臨床療效分析 2組治療7個月后隨訪，治療組12周后不再采用中藥治療，治療組與對照組患者治療方案大致相同。治療組35例中有效24例，總有效率達68.57%；對照組31例中有效20例，總有效率64.52%，2組相比治療組略優于對照組，但差異無顯著性(P>0.05)。詳見表5。

表5 7個月后隨訪DAS28評分療效情況 (例)

4 討論

RA是正常免疫反應的過度和不足，具有難以治愈、病程較長、疾病發展不可逆等特點。現代醫學主要采用免疫抑制劑、激素等藥物進行治療，可以緩解關節腫脹疼痛，抑制病情發展，但免疫抑制藥物需長期使用方能起效，增加了不良反應和臟器功能的損害，影響患者的身心健康。激素的應用是免疫抑制劑發揮做用前的過度橋梁，激素治療雖然治療效果明顯，但其副作用較大，不宜長期應用，在免疫抑制劑起效之時需對其減量或停用，這個過程也需要一個緩沖。在現代藥理研究中可發現中藥的類激素樣作用，中西醫結合治療為此提供了可能。目前，現代醫學治療RA，缺乏對RA癥狀上的詳細區分性的治療，根據實驗室指標，側重于對免疫系統的整體調節，缺乏對藥物的引導性，和局部的針對性，而實驗室指標的好轉并不與患者的舒適度呈一一對應關系，化學藥物對病人的消化系統，生殖系統，免疫系統，血液系統等都會有不同程度的損傷，患者癥狀的出現具有反復性、牽連性，其本質特征也具有復雜性，不能用片面的眼光進行達標治療，具體細致的辨證探討是中醫的瑰寶。

中醫學將RA歸屬于“痹證”范疇，認為患者素體體虛，勞損過度，受風、寒、濕邪入侵，邪氣入經絡，留于關節，氣血運行阻滯，引起關節屈伸不利、疼痛、麻木等病理反應，邪氣長留于體內， 亦對骨骼造成傷害，致使其變形，功能障礙，正如《素問》中所言：“風寒濕三氣雜至，合而為痹也。”[6]施光其教授認為RA患者的風、寒、濕三邪常留駐經絡關節，易致氣血不通，纏綿難愈。再加患者久服西藥，易致脾胃虛弱，傷精耗血，肝腎虧虛損。青風湯是由施教授多年臨床經驗，依據古典中醫醫理和現代藥理研究所創，善于通絡祛風除濕、調理脾胃、補養肝腎、固本培元。聯合西藥不僅降低其副作用，還能增強其療效。青風湯從整體觀念出發，由羌活勝濕湯、參苓白術散、二秒散等方劑組成，方中以青風藤為君藥，祛風除濕通絡、利尿消腫、通筋健骨；輔以獨活、羌活、防風祛上焦、下焦風寒濕邪，既辛散肌表，又通利四肢，助君藥之力共為臣藥；佐以黨參、黃芪補氣養血以充營衛，茯苓、白術、白扁豆健脾和胃祛濕，共同培土生金以固外，牛膝、桑寄生、秦艽、鱉甲補肝腎強筋骨，肝腎得補、氣血得充；黃柏、蒼術為使，清下焦經絡筋脈之濕熱。上藥同用，共奏祛風散寒、除濕去熱、補氣健脾、強筋健骨之功，本方所治之痹證，日久日新皆可，既可祛久羈不去，耗損肝腎氣血，痹阻筋骨之寒濕熱，也可祛侵襲肌表之風濕，善消關節紅腫熱痛。

方中青風藤在臨床應用中發現，是治療RA重要的消腫止痛藥物，且具有一定的免疫抑制，抗肌肉關節缺血，增強肌肉關節的耐受力 。現代藥理研究顯示，青藤堿(SIN)有明顯抗炎鎮痛作用，SIN通過增加T細胞的數量來重建 Th17/Treg 細胞的平衡，減少Th17細胞數量可能是RA干預最有效的策略之一。Feng等通過研究SIN對膠原誘導的關節炎(CIA)小鼠模型中血管生成的抑制作用，發現SIN可以明顯改善關節腫脹和紅斑的擴展，降低關節炎指數，減少軟骨損傷和骨侵蝕的發生，并降低滑膜上血小板-內皮細胞黏附分子(PECAM-1/CD31)的數量，為SIN治療RA提供了可參考的實驗基礎[7]。獨活羌活在臨床應用中，劑量大小有無根據患者的疼痛部位進行靈活添加，現代藥理研究表明[8]其抗炎鎮痛的作用可能和其能夠抑制相關炎性介質及細胞因子的釋放有關[9]，還能夠起到抑制免疫的作用；羌活[10]與獨活作用相似，其提取物能夠影響RA患者的IL-6、IL-8的表達，從而起到抗炎鎮痛及調節免疫的作用。[9]三者與甲氨蝶呤聯合應用共同調節人體的免疫系統，是青風湯中治療RA的關鍵成分。秦艽、鱉甲的應用能夠有效降低血沉，緩沖激素的反跳現象，中和醋酸潑尼松片的副作用，增強其療效。青風湯中黃芪、黨參、桑寄生能夠明顯增強人體抵御外邪的能力，提高肌體的耐受力，在現代藥理學研究中發現，黃芪、黨參這2種藥物具有良好的清除氧自由基的功效，對肝功能損傷等疾病具有良好的預防作用[11]。蒼術、白術中的有效成分具有免疫調節、保護胃腸功能、預防骨質疏松[12]的作用。黃芪、黨參、蒼術、白術4藥的聯用能夠減輕西藥對腸胃、肝腎的傷害。由此可見青風湯聯合西藥治療RA相輔相成，既有中醫中藥機理的支持，也有現代醫理的契合。

在本次研究觀察中，2組患者用藥情況，因有個體差異性，存在用藥劑量的的不同，中藥的加減也有改變，增加了觀察組和對照組的差異性。本次研究是對以往中西結合辨證論治的回顧性的總結與創新，對患者進行12周的臨床觀察中，既可以發現中藥本身具有治療疾病的優勢，也有長期服用的保健優勢，用藥可靈活搭配，隨時解決患者的不適癥狀，幫助患者樹立治療的信心，提高患者的依從性。在研究觀察中還可以發現，檢查指標的改善與癥狀的改善不成正比，治療組比對照組麻僵癥狀的改善更快，增強了人體對外界環境的耐受力，患者主觀上對風、冷、濕、熱的敏感度下降，提高了患者的舒適度。在對患者7個月隨訪后的臨床觀察中發現，隨著青風湯的停用，患者關節的疼痛腫脹時間延長或復發次數增多，可見青風湯對RA患者需長期應用。RA患者的免疫藥物需長期應用，方能逐步起效，患者治療心切，激素治療不易被人接受，青風湯的應用可填充其 用藥過程的不足。從安全指標上來看，青風湯聯合西藥，既不增加對人體的傷害，而且還降低了西藥的毒副作用，有助于西藥的長期應用，增加治療效果。從免疫指標來看，青風湯具有免疫調節的作用。本次完成臨床研究觀察的患者僅66例，樣本來源單一，數量較少，尚缺乏大量臨床研究數據支持，說服力稍欠。

隨著中醫研究的日益深入，中西醫結合治療RA的臨床研究日臻完善充實，中藥對RA患者免疫雙向調節的認識也都在不斷加深。近年來，西藥治療RA種類不斷增加，藥物功能不斷優化，安全性不斷提高，但其固有的問題，仍得不到很好的解決，對于免疫系統往往只是從一個側面來糾正。中醫中藥與現代藥理的緊密結合，整體調節免疫系統，有助于解決RA西藥治療過程中不同方面的問題。青風湯聯和西藥治療RA是中藥治療優點的展現，也為西藥治療RA提供新的方法和思路。但青風湯單方治療RA的長期療效還需進一步深入研究。在RA活動程度較高時，單用療效并不十分顯著，治療主觀性強，觀察周期短，缺乏遠期療效回訪等問題，在治療時應在聯合西藥控制病情的前提下，盡可能采用中醫中藥進行個性化治療。