阿司匹林聯合替格瑞洛治療IS/TIA導致的出血特征及危險因素分析

田紅嬌， 杜廣清

缺血性腦卒中(ischemic stroke，IS)是最常見區域性腦組織缺血壞死的顱腦疾病，約占腦卒中發生率的85%，致死致殘率高，且復發率達11.88%[1，2]。臨床表明30%的IS患者發病前存在短暫性腦缺血(transient Ischemic Attack，TIA)癥狀，且TIA患者在 90 d 內進展為腦卒中的發生率高達10%，是臨床卒中的有效預警信號[3]。抗血小板藥物治療是控制TIA進展以及預防IS復發的基本臨床方案。而阿司匹林聯合替格瑞洛是預防和治療IS或TIA的一線藥物，可降低卒中患者再發缺血事件和死亡率[4]。然而PLATO研究發現應用替格瑞洛增加出血風險，且致死性顱內出血的發生率增加10倍[5]。國內學者李健楠發現臨床阿司匹林聯用替格瑞洛抗血小板治療過程中出血事件的發生率增加30.3%，是限制替格瑞洛應用的主要因素[6]。然而有關阿司匹林聯合替格瑞洛致出血的風險因素鮮有報道，故本研究針對臨床IS和TIA患者，探究阿司匹林聯合替格瑞洛治療IS/TIA致出血的風險因素分析，旨在為臨床醫師積極控制危險因素，減少出血風險事件的發生提供臨床證據。

1 材料與方法

1.1 研究對象 選取2016年12月-2018年12月入住首都醫科大學附屬北京康復醫院的IS及TIA患者501例。納入標準：(1)參考《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[7]或《中國短暫性腦缺血發作早期診治指導規范2016》[8]診斷標準，并結合影像學資料確診為IS或TIA者；(2)癥狀出現后48 h內納入本項研究；(3)預計生存期>1 y者；(4)年齡≥18歲，且≤70歲者。排除標準：(1)合并出血性腦卒中以及腦腫瘤等其他腦血管事件者；(2)合并凝血功能障礙等血液性疾病者；(3)計劃行腦血管或冠狀動脈支架治療者；(4)阿司匹林或替格瑞洛耐受或過敏者；(5)合并精神障礙性疾病或無法隨訪困難者。納入對象中男性301例，女性200例；年齡35～75歲，中位年齡60歲，詳細資料見表2。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方案 研究對象均采用阿司匹林聯用替格瑞洛治療，治療方案為：第1 d研究對象均口服180 mg替格瑞洛(阿斯利康制藥公司)以及300 mg阿司匹林(拜耳醫藥保健有限公司)治療，隨后所有研究對象均口服90 mg替格瑞洛以及50 mg阿司匹林，2 次/d，治療周期為90 d。

1.2.2 資料統計 于入院后1 d采集患者的年齡、性別、體質指數(body mass index，BMI)、吸煙史以及飲酒史等基線資料；高血壓病史、糖尿病史、消化道出血史、腦卒中史、消化性潰瘍病史、心臟病史、糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑治療史以及PPI治療史；并在患者入院時CRUSADE 評分表評估患者出血風險。

1.2.3 血管風險事件隨訪 所有患者均隨訪1 y，隨訪形式為門診隨訪及電話隨訪，隨訪截止為發生出血事件或隨訪1 y。出血級別為：(1)非致命性出血：未達到致命性出血治療標準；(2)致命性出血：出血致低血壓、血管加壓藥物、輸血治療或需手術治療。出血部位：皮膚、粘膜、眼底、牙齦、尿道、心包填塞、顱內出血、消化道出血。末次隨訪時間為2019年12月2日。

2 結 果

2.1 出血事件資料統計 隨訪出現終點事件或1 y后，501例研究對象中共有89例患者出血，總出血率為17.76%，其中27例患者出現致命性出血，發生率為5.39%，其中顱腦出血發生率最高，為1.60%。而非致命性出血發生62例，發生率為12.38%，其中皮膚發生率最高，為2.59%。同時致命性出血患者中有26(5.19%)例患者因出血導致替格瑞洛停藥，而非致命性出血患者中有38(7.58%)例患者因出血導致替格瑞洛用量減半，出血詳細資料見表1。

表1 研究對象出血事件資料[n(%)]

2.2 基線及臨床資料比較 與未發生出血事件的患者相比，發生血管事件患者的年齡、BMI以及CRUSADE 評分顯著升高(P<0.05)，同時吸煙史、高血壓病史、心肌梗死史、消化道潰瘍史以及PPI治療史比例顯著升高(P<0.05)，而經統計其他基線及臨床資料分析發現兩組患者無差異(P>0.05)(見表2)。

表2 基線及臨床資料比較(n=502)

2.3 出血危險因素分析 結合指標意義和初篩結果，將年齡、BMI、吸煙史、高血壓史、心肌梗死史、消化性潰瘍史、PPI治療史以及CRUSADE高危和極高危等指標作為自變量，進行向后逐步Logistic回歸分析，因變量為是否出現出血事件(出血事件=1，無出血事件=0)。分析結果表明，年齡、吸煙史、心肌梗死史、消化性潰瘍病史以及CRUSADE評分≥41分為影響出血事件發生的危險因素(P<0.05)(見表3)。

表3 影響患者出血的多因素 Logistic 回歸分析

3 討 論

IS及TIA是臨床高發的腦血管疾病，研究發現我國每年有超過79.5萬人罹患IS或TIA，是影響社會公共衛生的關鍵問題[9]。阿司匹林聯合替格瑞洛抗血小板治療是預防IS及TIA復發的一線治療手段，是《中國急性缺血性腦卒中診治指南(2018)》中的ⅠA級推薦方案[7]。研究表明IS和TIA患者發病24 h內給予雙抗治療，患者90 d內腦卒中的復發風險，可降低心血管死亡及血栓性心血管事件的發生率，臨床獲益顯著。然而國內學者顧江濤發現替格瑞洛在強化抗血小板的同時可增加出血風險[10]。而國外學者Lee同樣表明雙抗治療IS或TIA可增加患者治療期間出血風險，同時隨雙抗治療時間延長，出血風險增加[11]。本文首次分析阿司匹林聯合替格瑞洛治療IS或TIA的出血資料，同時分析導致出血事件發生的潛在風險因素。

本研究通過對501例IS及TIA患者隨訪調查，發現在阿司匹林聯合替格瑞洛治療過程中，1 y內共發生89例出血，總出血率為17.76%，同時致命性出血發生率為5.39%，非致命性出血發生率為12.38%，這與國內學者田方圓等研究結論較為一致[12]。此外隨訪結果提示出血可導致替格瑞洛藥量減半或停藥，甚至引起研究對象血紅蛋白水平降低，甚至出現出血性低血壓，嚴重威脅患者生命安全。國外學者Priglinger發現盡管阿司匹林聯合替格瑞洛廣泛應用于IS及TIA的治療，臨床獲益明顯[13]。但不可否認的是因雙抗治療引起的出血是臨床應用方案中存在的嚴重且不可避免的問題。然而阿司匹林聯合氯吡格雷治療方案適用的最佳患者類型仍有待進一步研究，因此分析何種患者易在治療中發生出血以及影響雙抗治療致出血的危險因素具有重要臨床意義。

本研究通過單因素以及logistics回歸分析發現年齡、吸煙史、心肌梗死史、消化性潰瘍病史以及CRUSADE評分≥41分為影響出血事件發生的危險因素。Bossard發現煙草中的有害物質可上調白介素-6和腫瘤壞死因子，損害血管的結構和功能，增加出血風險[14]。同時本研究發現出血者多發生于梗死區域新鮮出血，尤其是在心肌梗死史和CRUSADE評分過高者新發出血多發生于舊梗死灶，文獻表明在溶栓抗血小板治療中易導致血管壁缺血性損傷，增加腦卒中和腦梗死自然轉歸過程出血性轉化風險[15]。這表明存在上述危險因素的患者在進行雙抗治療中易發生出血并發癥，臨床醫師應針對存在上述危險因素的IS和TIA的患者應加強雙抗治療指征的評估，或者對存在危險因素進行干預或糾正，如戒煙等。同時對于存在心機梗死病史或消化道潰瘍患者應加強隨訪監控，加強門診或電話隨訪，旨在早發現出血情況，減少因出血引起的低血壓或停藥。

綜上所述，本研究針對采用阿司匹林聯合替格瑞洛治療的IS和TIA的臨床患者，通過隨訪發現雙抗治療可導致出血，同時年齡、吸煙史、心肌梗死史、消化性潰瘍病史以及CRUSADE評分為高危和極高危為影響出血事件發生的危險因素。這提示在制定IS和TIA患者抗血小板治療方案時應積極評估患者的危險因素，有利于降低治療過程中的出血風險。