急性腦梗死靜脈溶栓患者出血轉化及預后的危險因素研究

段延龍， 張春陽， 石秋艷， 楊 斌， 王翠蘭， 孫 原

急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke，AIS)已經成為中國人第一大死亡原因[1]，AIS患者不僅家庭負擔重，還影響社會經濟發展[2，3]。AIS是指各種腦血管病變所致腦部血液供應障礙，導致局部腦組織缺血、缺氧壞死，而迅速出現相應神經功能缺損的一類臨床綜合征。針對AIS的治療，目前主要有靜脈溶栓治療、和適時的血管內治療是AIS的有效治療方式。然而，靜脈溶栓治療有嚴格的時間窗，在臨床觀察中發現，即使在嚴格的時間窗內并且符合靜脈溶栓適應證及排除標準的患者，仍有出血轉化(hemorrhagic tromsformation，HT)及預后不佳的情況。因此，探討該情況發生HT及預后不佳的影響因素對納入溶栓患者有指導意義。本研究回顧性收集我院211例應用阿替普酶(reombinant tissue plasminogen activator，rt-PA)靜脈溶栓治療的AIS患者HT的發生率、影響因素以及預后進行觀察，旨在探討靜脈溶栓過程中強化降壓與出血轉化及預后的關系。

1 資料與方法

研究對象：選取2017年6月-2019年6月在華北理工大學附屬醫院神經重癥病房確診為急性腦卒中患者211例，依據rt-PA溶栓后是否存在HT分為HT組和非HT組；以及，依據90 d 改良Rankin量表評分(90 d mRs)評分對預后分組。納入和排除標準符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南 2014》制定的靜脈溶栓標準。排除標準：(1) 存在溶栓禁忌證；(2)資料采集不全及失訪者。

1.1 一般資料 回顧性收集211例患者，男153例，女58例，收集兩組患者姓名、性別、年齡、從起病至rt-PA溶栓治療的時間間隔(onste to streatment，OTT)、高脂血癥、糖尿病、吸煙史、空腹血糖、高血壓、入院時血壓、溶栓前血壓、溶栓過程監測血壓、心房顫動以及基線美國國立衛生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale，NIHSS)評分等相關資料，同時對相關資料進行對比和分析，全面總結AIS患者靜脈溶栓后發生HT的相關危險因素及影響預后的因素。

1.2 方法 對確診為AIS患者，且符合該研究納入及排除標準的患者，進行rt-PA溶栓治療，根據患者體重計算rt-PA劑量(0.9 mg/kg，最大劑量不超過90 mg)，溶栓后24 h復查顱腦CT。若溶栓過程中出現收縮壓大于180 mmHg或舒張壓大于100 mmHg立即停止輸注溶栓藥，給予鹽酸烏拉地爾注射液以2 mg/min為起始速度泵入，期間觀察血壓變化，依據血壓水平調節鹽酸烏拉地爾注射液泵入速度，待血壓小于180/100 mmHg后且平穩，停止輸注鹽酸烏拉地爾注射液，繼續輸注溶栓藥。若溶栓過程中(或溶栓后24 h內)患者出現顱內壓增高表現、神經功能惡化及意識障礙等疑似腦出血癥狀者，即刻停止輸注溶栓藥物，立即急診復查顱腦CT排除腦出血。

1.3 結局指標 依據溶栓后24 h復查顱腦CT或溶栓過程中(后)存在腦出血者記為HT組，否則記為未出血組；依據90 d mRs評分對預后分組，90 d mRs評分≥3分或死亡者記為預后不良組，90 d mRs評分<3分記為預后良好組。

2 結 果

2.1 單因素分析結果 211例接受靜脈溶栓患者，發生HT 34例，非HT 177例，出血轉化率為16.11%，單因素分析提示性別、年齡、OTT、入院血糖、基線NIHSS評分、2型糖尿病、心房顫動、強化降壓是靜脈溶栓后發生HT的相關影響因素(P<0.05或P<0.01)(見表1)；依據90 d mRs評分分為預后良好組165例，預后不良組46例，單因素分析提示性別、高血壓病史、入院血糖、心房顫動、年齡、糖尿病、基線NIHSS評分具有統計學意義(P<0.05或P<0.01)，為預后的相關影響因素(見表2)。

表1 出血轉化單因素分析

表2 預后單因素分析

2.2 自變量賦值 對是否出血轉化單因素分析有意義的連續變量繪制受試者工作曲線(ROC)，截取最佳截斷值(Cut-off)。年齡：62.5歲；發病至靜脈溶栓治療時間：197.5 min；入院血糖：9.5 mmo/L；入院NIHSS評分：17.5分；對單因素有意義的自變量賦值(見表3)。

表3 出血轉化賦值情況

2.3 多因素分析結果 以是否發生出血轉化為因變量，將賦值后的自變量引入二元多因素Logistic分析，結果表明基線NIHSS評分≥17.5分是急性腦梗死靜脈溶栓治療后發生出血轉化的獨立危險因素(OR=1.639，P<0.01)(見表4)；以預后是否良好為因變量，將單因素有意義的自變量賦值后引入二元Logistic 回歸分析，可見心房顫動(OR=3.295，P<0.01)是影響預后的獨立危險因素(見表4)。

表4 出血轉化/90 d預后多因素分析

3 討 論

早期再灌注治療，是缺血性腦卒中治療的關鍵。急性缺血性腦卒中發病4.5 h內給予靜脈阿替普酶溶栓治療可以改善預后。然而，靜脈溶栓的主要風險是溶栓后出血轉化，阿替普酶登記研究提示溶栓后癥狀性出血轉化轉化發生率為2%～7%，實際工作中發生HT往往較其高。

目前，針對靜脈溶栓后HT的研究相對較多。各中心研究主流的結局提示年齡、基線NIHSS評分、入院高血糖、高血壓、糖尿病，冠心病、心房顫動等均與HT風險增加相關[4～7]，然而，這些因素間存在相關性，難以評價單個因素對于溶栓后HT的絕對風險值[8]，現有研究結果提示亞洲人群發生HT的傾向明顯高于西方人群[9]。因此，在此背景下，現有的研究結果仍需要進一步研究探討。本研究結合出血轉化的機制進行探討引起HT可能的因素。

目前認為，溶栓后HT的機制主要有以下四點[10～12]：(1)閉塞血管再通：栓子堵塞血管后，其遠端的血管缺血麻痹，栓子崩解或向遠端移行后，血管通透性增加而引起血液的滲出；(2)再灌注損傷：大面積梗塞的團塊效應及其水腫，壓迫梗塞周圍的血管引起血液滯留，水腫減退后這些小血管發生再灌注，已發生壞死的小血管破裂致斑點狀/片狀滲血；(3)側支循環建立：由于新建成的側支循環血管壁發育不健全，再通時受血液沖擊引起出血。(4)阿替普酶誘導的凝血障礙。

針對卒中后早期是否應該立即降壓、降壓目標值、卒中后何時開始恢復原降壓藥及降壓藥物的選擇問題的研究進展不多，尚缺乏充分可靠研究證據。He研究[13]提示降壓治療對卒中結局無改善，而Wohlfahrt[14]研究認為基線低血壓與不良結局相關，Ishitsuka[15]研究認為基線高血壓與不良結局相關。由于發病后48 h或72 h內啟動降壓的獲益尚不明確，AHA/ASA推薦對收縮壓≥200 mmHg或舒張壓≥110 mmHg、未接受靜脈溶栓及血管內治療、無需要緊急降壓處理的嚴重合并癥的患者，可在發病后24 h內降血壓降低15%[16]。目前，不論是《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》還是《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》中，對靜脈溶栓患者血壓管理相對一致，均要求血壓小于180/100 mmHg。有研究表明，AIS患者溶栓治療后平均收縮壓是出血轉化的危險因素[7]，Liu等[17]研究發現靜脈溶栓后6 h內的收縮壓高變異性與癥狀性出血轉化相關。然而，本研究在臨床觀察中發現在靜脈溶栓過程中往往會出現舒縮壓≥180 mmHg或舒張壓≥100 mmHg的情況，此時停止輸注溶栓藥，給予鹽酸烏拉地爾注射液以2 mg/min為起始速度泵入，期間觀察血壓變化，依據血壓水平調節鹽酸烏拉地爾注射液泵入速度，待血壓小于180/100 mmHg后且平穩，停止輸注鹽酸烏拉地爾注射液，繼續輸注溶栓藥，在隨后24 h內往往觀察到發生出血轉化。溶栓過程中血壓大于180/100 mmHg強化降壓后，出血轉化相對顯著(P<0.01)，結合出血轉化機制，不排除阿替普酶誘導的凝血障礙及血腦屏障破壞而導致出血轉化，Horsch等[18]通過頭顱CT灌注成像評估AIS患者溶栓或取栓治療的血腦屏障通透性發現血腦屏障通透性增高與出血轉化相關，提示血腦屏障破壞會引起出血轉化。在中國急性缺血性腦卒中降壓試驗中(The China Antihypertensive Trial in Acute Ischemic Stroke，CATIS)研究中，觀察了4071例48 h內發病缺血性腦卒中急性期(入院24 h后)患者接受強化降壓治療對14 d內、出院時及3 m死亡和嚴重殘疾的影響，結果提示強化降壓組無明顯獲益，但可能是安全的[11]。綜上可述，對于血壓管理仍需要進一步的相關研究。

Ge等[19]在一項應用rt-PA溶栓治療的調查中表明，入院時嚴重的NIHSS評分與靜脈溶栓治療出血轉化的發展相關，研究發現溶栓治療2 h后NIHSS評分是發生出血轉化的危險因素，較高NIHSS評分的患者靜脈溶栓治療，更容易發生出血轉化且預后不良。也有研究認為，大多sICH發生在溶栓后24 h內，10%～15%于24 h后發生，溶栓開始到發生sICH的中位時間是5～10 h，雖然溶栓7 d以后仍可能發生出血轉化，但絕大多數sICH發生在36 h內，36 h后出現的HT通常與此次溶栓相關凝血障礙無關[20]。NIHSS評分作為評估神經缺損功能嚴重程度的量表，當神經功能缺損越重，評分也相應增高，也提示腦梗死面積之大、血腦屏障破壞之嚴重，出血轉化風險進一步增加，這也是《中國急性缺血性腦卒中診治指南 2014》指南將NIHSS評分≥25分列為靜脈溶栓治療的相對禁忌證的原因之一。然而NIHSS評分存在“天花板效應”，當較高數值的NIHSS評分患者，新的神經功能缺損并不會明顯改變評分[21]。因此，NIHSS評分有相對的局限性[22]。在本研究單因素分析中提示也表明基線NIHSS評分是發生出血轉化的相關危險因素(P<0.01)，多因素分析提示當NIHSS評分≥17.5分時，出血轉化的風險將進一步增加，是靜脈溶栓后發生出血轉化的獨立危險因素(OR=1.639，P=0.013)，可能與梗死面積大神經功能缺損重繼而血腦屏障破化嚴重相關。本研究表明基線NIHSS評分也是影響預后的相關危險因素，但多因素分析表明，不是患者預后的獨立危險因素，影響患者預后是多因素作用的結果，但并不能排除NIHSS評分對患者預后的影響，通常NIHSS評分越高，相應的神經功能缺損越嚴重，但在時間窗內及時治療，仍可能恢復，90 d mRs評分可能為零。在使用相同治療劑量的前提下，ECASSⅡ試驗(時間窗0～6 h)的出血轉化和癥狀性顱內出血發生率較NINDS試驗(時間窗0～3 h)均高，對NINDS、ECASS Ⅱ和 ATLANTIS試驗共2037例急性腦梗死患者進行匯總分析，隨著從起病至 rt-PA溶栓治療的時間間隔的延長，HT發生率逐漸增加[23]。然而，本研究發現隨著OTT時間延長，單因素分析提示出血風險增加，是靜脈溶栓后出血轉化的相關危險因素(P<0.01)，本研究在ROC曲線截取OTT最佳截斷值為197.5 min，在多因素分析中未能有陽性意義，可能與本研究在納入和排除標準嚴格遵循靜脈溶栓時間窗相關，存在一定的局限性，該結局也提示在4.5 h時間窗內的溶栓治療出血轉化風險較低。令人欣慰的是，最近突破性研究EXTEND，將靜脈溶栓時間窗延長至9 h[24]，在基于多模式影像的個體化治療實現時間窗的擴大，為靜脈溶栓提供醫學證據[25～27]。目前已有相關研究通過影像學篩選合適的靜脈溶栓患者[28～30]，降低出血轉化風險，減少溶栓后不良事件發生，但仍需更多的循證醫學證據。

綜上所述，性別、年齡、糖尿病、心房顫動、基線NIHSS評分、靜脈溶栓過程中強化降壓、OTT、靜脈溶栓過程中強化降壓、入院血糖、為急性腦卒中靜脈溶栓治療后HT的相關危險因素；基線NIHSS評分≥17.5分為急性腦卒中靜脈溶栓治療后HT的獨立危險因素。性別、糖尿病、心房顫動、高脂血癥、基線NIHSS評分、入院血糖為急性腦卒中靜脈溶栓治療后預后的相關危險因素；心房顫動為急性腦卒中靜脈溶栓治療后預后的獨立危險因素。因此，為了提高靜脈溶栓的再通率同時降低出血轉化的發生率及預后的良好，在篩入溶栓患者時提高識別易發生出血轉化的高危患者尤為重要。