復方斑蝥膠囊聯(lián)合經(jīng)導管肝動脈化療栓塞術治療肝細胞癌療效及安全性評價*

唐 芬，蔣洪春，譚盛葵

（1.廣西壯族自治區(qū)南溪山醫(yī)院，廣西 桂林 541002；2.桂林醫(yī)學院，廣西 桂林 541010）

肝細胞癌（HCC）為原發(fā)性肝癌的主要病理類型，占85% ～90%[1]，發(fā)病癥狀不典型且隱匿，腫瘤惡性程度高，增殖速度快，浸潤性較強，侵犯范圍廣，病程短，且病死率和術后復發(fā)率高，嚴重威脅患者的生命安全[1]。目前，臨床治療HCC仍以手術切除為主，但超過70%的患者確診時已為中晚期，手術療效不佳，加之HCC患者對放射治療（簡稱放療）、化學治療（簡稱化療）的敏感性差，且存在諸多藥品不良反應，極易產(chǎn)生耐藥性[2]。經(jīng)導管肝動脈化療栓塞術（TACE）是公認的治療中晚期HCC的首選治療策略，通過栓塞劑阻斷病灶供血動脈，促使腫瘤細胞缺血性死亡，從而緩解病情，延長患者生存時間[3]。斑蝥素可通過對脫氧核糖核酸（DNA）和核糖核酸（RNA）的合成產(chǎn)生阻礙效應，并高度親和肝癌細胞，促使其有效凋亡，能明顯改善TACE術后的肝功能損傷，且無明顯骨髓抑制作用，安全性良好[4]。作為純中藥制劑的復方斑蝥膠囊，有破血除瘀、攻毒蝕瘡功效，在肝癌、直腸癌、婦科惡性腫瘤及肺癌治療中廣泛應用，能延緩腫瘤進展[5]。本研究中探討了TACE術聯(lián)合復方斑蝥膠囊治療HCC的療效，以及對血清腫瘤標志物、血管新生指標、藥物安全性和生存率的影響。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：參照《內(nèi)科學》中HCC的診斷標準[6]，且經(jīng)影像學手段、血清甲胎蛋白測定及病理學檢查確診；至少有1個可測量病灶；經(jīng)評估不具有手術指征；巴塞羅那分期（BCLC）為B～C級；經(jīng)肝功能Child-Pugh分級為A～B級；經(jīng)美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評分低于3分；年齡35～70歲；預計生存期大于3個月。本研究經(jīng)廣西壯族自治區(qū)南溪山醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。

排除標準：3個月內(nèi)進行介入治療或其他相關治療；對本研究中的治療方案存在禁忌證；凝血功能障礙；肝腎功能障礙；存在出血傾向；妊娠期和哺乳期。

病例選擇與分組：選取廣西壯族自治區(qū)南溪山醫(yī)院2015年3月至2018年3月收治的HCC患者122例，按隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各61例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

1.2 方法

對照組患者予TACE治療，利用經(jīng)皮穿刺導絲引入導管技術（Seldinger技術），經(jīng)皮股動脈穿刺介入手術，向腫瘤供血動脈緩慢注入混合藥物[注射用洛鉑（海南長安國際制藥有限公司，國藥準字H20050308，規(guī)格為每瓶以無水物計50 mg）30～50 mg+注射用吡柔比星（深圳萬樂藥業(yè)有限公司，國藥準字H10930105，規(guī)格為每支按C32H37NO12計10 mg）30～50 mg]，具體藥物劑量根據(jù)瘤體直徑、腫瘤染色情況及患者耐受性調(diào)整，注射完畢，合并有（門）動靜脈瘺者，瘺口用明膠海綿顆粒（和）或無水乙醇補充栓塞，再行碘油栓塞治療。觀察組患者在此基礎上加用復方斑蝥膠囊（貴州益佰制藥股份有限公司，國藥準字Z52020238，規(guī)格為每粒0.25 g）治療，于TACE手術當天口服0.75 g，每日2次，連續(xù)服用12周。治療過程中，經(jīng)影像學復診，若發(fā)現(xiàn)新病灶或殘存病灶間隔1個月以上，則再次進行TACE治療。

1.3 觀察指標與療效判定標準

療效判定[7]：按實體瘤療效評價標準，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、病情穩(wěn)定（SD）、病情進展（PD）4個等級。CR，經(jīng)影像學檢查顯示所有病灶動脈期強化消失，持續(xù)至少4周，無新病灶出現(xiàn)；PR，全部存活腫瘤最大徑總和縮小≥50%，持續(xù)至少4周，無新病灶出現(xiàn)；SD，全部存活腫瘤最大徑總和縮小＜50%或增大25%；PD，全部存活腫瘤最大徑總和增大≥25%，有新病灶出現(xiàn)。客觀緩解（ORR）=CR+PR，疾病控制（DCR）=CR+PR+SD。

血清生化指標：分別于治療前及治療4周后采集患者空腹靜脈血各5 mL，室溫靜置30 min，離心（3 000 r/min）10 min，分離血清，冷藏于-80℃冰柜中備檢。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）測定血清甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）、糖類抗原 19-9（CA19-9）、糖類抗原 125（CA125）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）及血小板內(nèi)皮細胞黏附分子 -1（PCEAM-1）水平。

不良反應[8]：統(tǒng)計患者治療期間不良反應發(fā)生情況。

隨訪生存分析：隨訪3年，記錄術后1，2，3年的無瘤生存率。

1.4 統(tǒng)計學處理

表1 兩組患者一般資料比較（n=61）Tab.1 Comparison of the patients′general data between the two groups（n=61）

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表5。兩組患者均獲得隨訪，截止隨訪時間為術后6～36個月，隨訪中位時間為18個月。觀察組術后1，2，3年的無瘤生存率分別為85.25%（52/61），73.77% （45/61），62.30% （38/61）；對 照 組 分 別 為78.69% （48/61），68.85% （42/61），57.38% （35/61）。組間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%），n=61]Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups[case（%），n=61]

表3 兩組患者血清VEGF，bFGF，PECAM-1水平比較[例（%），n=61]Tab.3 Comparison of serum VEGF，bFGF and PECAM-1 levels between the two groups[case（%），n=61]

表4 兩組患者藥品不良反應發(fā)生情況比較[例（%），n=61]Tab.4 Comparison of incidence of adverse drug reactions between the two groups[case（%），n=61]

3 討論

對于HCC，目前國內(nèi)外治療均采用BCLC分期標準合理運用局部治療聯(lián)合全身治療策略，以期最大程度提高療效[9]。TACE雖是中晚期HCC的首選治療方式，但無法徹底栓塞腫瘤的供血動脈，臨床腫瘤病灶完全壞死率相對偏低。TACE術后栓塞的腫瘤組織周圍缺氧細胞能產(chǎn)生多種生長因子，可促進腫瘤癌細胞的生長和轉(zhuǎn)移，是造成TACE術后復發(fā)及轉(zhuǎn)移的主要原因[10]。

中醫(yī)辨證治療可從全方位、多靶點治療HCC，抗腫瘤效果明確，安全性高。中醫(yī)理論認為，HCC可納入“積”“肝積”“瘕”等范疇，病因在于素體正氣不足，七情傷志，飲食失調(diào)，外感邪毒六淫，聚集于五臟而俱損，氣血瘀滯，痰結(jié)濕聚、熱毒內(nèi)蘊，而成肝積；以正氣不足為本，以氣滯、血瘀、痰凝、熱毒為標。中醫(yī)治法應以扶正祛邪、益氣活血、祛痰化瘀、清熱解毒為主[11]。復方斑蝥膠囊為中藥復方制劑，其中斑蝥、刺五味抗癌、止痛，山茱萸、人參扶正祛邪、益氣養(yǎng)陰，黃芩行氣活血，半枝蓮清熱解毒，熊膽粉祛瘀解毒，莪術健脾益氣，三棱補益肝腎，諸藥合用，共奏扶正祛邪、補肝益腎、健脾益氣、行氣活血、抗炎止痛、抗腫瘤等功效[12]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組ORR和DCR顯著高于對照組（P＜0.05）。現(xiàn)代藥理學研究表明，斑蝥可增強機體免疫作用，并能通過刺激淋巴細胞、巨噬細胞分泌大量白細胞介素，進而使腫瘤細胞凋亡，并能抑制腫瘤血管的新生，繼而降低蛋白質(zhì)合成濃度，避免腫瘤細胞對氨基酸的過度攝取，同時，斑蝥提取物可起到阻止腫瘤轉(zhuǎn)移、抗氧化作用，能有效修復機體損傷，減輕不良反應；女貞子、刺五味可對機體起修復和保護作用，減輕化療不良反應，增強機體免疫功能；半枝蓮有明顯抗腫瘤、抗氧化、抑制腫瘤增殖及誘導其凋亡等功效；人參不僅能阻礙腫瘤增殖、轉(zhuǎn)移及浸潤過程，還可抑制腫瘤血管新生，增強機體抗腫瘤能力；全方能通過影響腫瘤細胞分裂周期酶對腫瘤細胞的凋亡起到抑制作用，并能阻礙腫瘤血管新生，破壞腫瘤細胞骨架，且能明顯減輕胃腸道反應，刺激骨髓細胞DNA合成，增強骨髓細胞的增殖活性[13]。

表5 兩組患者治療前后血清腫瘤標志物水平比較（±s，n=61）Tab.5 Comparison of serum tumor markers levels before and after treatment between the two groups（±s，n=61）

表5 兩組患者治療前后血清腫瘤標志物水平比較（±s，n=61）Tab.5 Comparison of serum tumor markers levels before and after treatment between the two groups（±s，n=61）

組別AFP（ng/mL） CEA（μg/L） CA19-9（U/mL） CA125（U/mL）觀察組對照組t值P值治療前564.26±86.23 571.64±89.18 0.465 0.643治療后85.26±12.26a 123.15±34.68a 8.045＜0.001治療前4.23±0.58 4.36±0.61 1.206 0.230治療后2.08±0.35a 2.83±0.41a 10.866＜0.001治療前73.26±12.66 74.31±12.59 0.459 0.647治療后28.66±5.26a 38.79±6.89a 9.127＜0.001治療前84.26±16.23 84.79±15.89 0.182 0.856治療后30.26±5.18a 39.26±6.82a 8.208＜0.001

血清腫瘤標志物是肝癌篩查、早期預測術后復發(fā)的有效指標，AFP，CEA，CA19-9，CA125 等指標已廣泛應用于肝癌篩查[14]。本研究中加用復方斑蝥膠囊治療后，HCC 患者的 AFP，CEA，CA19-9，CA125水平均下降，且觀察組下降幅度顯著大于對照組（P＞0.05）。可見，聯(lián)合治療策略能通過抑制血清腫瘤標志物水平延緩病情進展，減少術后復發(fā)風險。觀察組患者的血清VEGF，bFGF，PECAM-1水平與治療前相比受到明顯抑制，且上述新生血管指標水平均低于對照組（P＜0.05）。王霞等[15]檢測肝細胞癌灶和外周血的VEGF水平發(fā)現(xiàn)，VEGF高水平時，肝內(nèi)轉(zhuǎn)移能力提高，微轉(zhuǎn)移灶形成加快，可作為預測肝癌轉(zhuǎn)移的特異性血清生化標志物；bFGF對內(nèi)皮細胞有絲分裂、細胞外基質(zhì)降解和誘導內(nèi)皮細胞脫離基質(zhì)向腫瘤區(qū)轉(zhuǎn)移均有促進效應。HCC屬典型的多血供腫瘤，VEGF陽性表達過多，則bFGF表達也相應增多[16]。周煥城等[17]研究發(fā)現(xiàn)，PECAM-1參與肝癌發(fā)病過程，其高水平表達可能對肝癌細胞中的信號途徑起到調(diào)控作用，進而影響肝癌細胞的侵襲、繁殖能力。本研究結(jié)果表明，復方斑蝥膠囊可能通過下調(diào)VEGF，bFGF，PECAM-1等新生血管指標水平以抑制肝癌細胞的侵襲、繁殖能力，達到延緩病情進展的目的。

由表4可知，加用復方斑蝥膠囊治療能明顯減少HCC患者TACE術后的不良反應，提示本品用藥安全性良好。王濤等[18]報道，加用復方斑蝥膠囊治療癌癥能有效改善患者消化道不良反應、血液系統(tǒng)毒性和肝腎功毒性，與本研究結(jié)果一致。分析兩組患者治療后1，2，3年的無瘤生存率發(fā)現(xiàn)，TACE聯(lián)合復方斑蝥膠囊治療并未提高治療后1，2，3年的無瘤生存率。CHAO等[19]研究發(fā)現(xiàn)，TACE聯(lián)合復方斑蝥膠囊治療BLCL B級患者，能明顯延長中位生存期，延緩疾病進展時間。本研究中，聯(lián)合治療方案并未提高治療后1，2，3年的無瘤生存率。其原因可能與本研究中納入樣本量不足和隨訪時間不夠長有關，故臨床仍需開展大樣本量、長期隨訪觀察研究，以期進一步驗證本研究中的結(jié)論。

綜上所述，TACE聯(lián)合復方斑蝥膠囊治療HCC療效確切，能明顯抑制血清腫瘤標志物及腫瘤血管新生，降低腫瘤細胞的增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移能力，延緩病情進展，安全性高。