β-內酰胺類抗菌藥物/β-內酰胺酶抑制劑復方制劑使用強度與常見革蘭陰性菌耐藥率關聯性分析*

楊 濤，鄧衛平，陸 怡，陸惠平△

（1.上海市浦東醫院藥劑科，上海 201399；2.上海市浦東醫院檢驗科，上海 201399）

抗菌藥物的用量和細菌的耐藥水平存在宏觀的量化關系，除了細菌耐藥性的變遷與細菌及藥物自身的特點相關外，還可能與某種藥物或某種藥物的用量等因素相關[1-3]，但關系相當復雜，世界各國在這方面也在不斷地探索[4]。2019年，國家衛生健康委員會《關于進一步加強醫療機構感染預防與控制工作的通知》（國衛辦醫函〔2019〕480號）要求認真落實《醫療機構感染預防與控制基本制度（試行）》[5]，將抗菌藥物的合理使用列為多重耐藥菌感染預防與控制的核心措施。《2019年CHINET三級醫院細菌耐藥監測》[6]顯示，腸桿菌科細菌占所有分離菌株的43.1%，其中最多見的為大腸埃希菌（ECO，44.2% ）和肺炎克雷伯菌（KPN，33.4% ）；另外，銅綠假單胞菌（PAE）的檢出率占所有非發酵糖革蘭陰性桿菌的36.5%，為最主要的非發酵菌之一。革蘭陰性菌對 β-內酰胺類抗菌藥物耐藥的最重要機制是產生各種 β-內酰胺酶。因此，β-內酰胺類抗菌藥物/β-內酰胺酶抑制劑復方制劑（以下簡稱 β-內酰胺酶抑制劑復方制劑）是臨床治療 β-內酰胺酶細菌感染的重要選擇[7]。基于此，分析常見的 β-內酰胺酶抑制劑復方制劑的使用，對上述常見目標治療菌耐藥性的影響具有重要意義。哌拉西林鈉舒巴坦（PIS）是國產的復方制劑，其療效與安全性同哌拉西林鈉他唑巴（TZP）坦相當[8]，但鮮有報道其使用情況對細菌耐藥的影響。本研究中探討了哌拉西林鈉舒巴坦、哌拉西林鈉他唑巴坦及頭孢哌酮舒巴坦（CSL）3種 β-內酰胺酶抑制劑復方制劑的使用強度與其主要的目標治療菌（大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌及銅綠假單胞菌）耐藥性的關系，為臨床合理用藥及抗菌藥物的管控提供參考。現報道如下。

1 材料與方法

1.1 菌株來源及分析

收集我院2017年至2019年住院患者各類標本中培養、分離的大腸埃希菌（ECO）、肺炎克雷伯菌（KPN）及銅綠假單胞菌（PAE）。采用 VITEK 2 Compact全自動微生物分析系統及配套的藥敏卡鑒定菌種及檢測臨床常用抗菌藥物對菌株的最低抑菌濃度（MIC）。使用WHONET 5.6軟件統計耐藥率，軟件自動剔除同一患者相同標本檢出的相同細菌、門診患者樣品及外院送檢樣品。質控菌株為大腸埃希菌ATCC25922、腸桿菌科ATCC38218、銅綠假單胞菌ATCC27853。

1.2 抗菌藥物使用強度

以季度為單位，采用我院的醫院信息系統統計相關藥物的抗菌藥物使用頻度（DDDs）及住院總天數，抗菌藥物使用強度（AUD）=DDDs/住院總天數×100%。

1.3 統計學處理

細菌的耐藥性及同時期的抗菌藥物使用強度均以季度為單位（每1個季度為1個點，共12個點），采用SPSS 25.0統計學軟件分析，以Spearman秩相關檢驗分析兩者的相關性。絕對值（R）0.8～1.0為極強相關，0.6～0.8為強相關，0.4～0.6為中等程度相關，0.2～0.4為弱相關，0～0.2為極弱相關或無相關[9]。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 病原菌檢出情況

2017年至2019年，我院病原菌（細菌）檢出數分別為3 002株、3 202株和3 588株，檢出量呈逐年上升趨勢。大腸埃希菌平均檢出率為20.47%，樣本來源主要為尿液、血液和痰；肺炎克雷伯菌平均檢出率為18.38%，樣本來源主要為痰、咽拭子、尿液和血液等；銅綠假單胞菌平均檢出率為5.85%，樣本量主要來源為痰液、尿液、血液及分泌物。產超廣譜 β-內酰胺酶（ESBLs）大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌的3年平均檢出率分別為51.54%和16.82%。詳見表1。

表1 2017年至2019年3種病原菌檢出情況Tab.1 Detection of three pathogenic bacteria from 2017 to 2019

2.2 細菌耐藥變遷

大腸埃希菌：結果見表2。可見，治療大腸埃希菌感染，可供選擇的藥物主要有碳青霉烯類抗菌藥物、頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦、頭孢替坦、阿米卡星、呋喃妥因等，而對氟喹諾酮類、其他頭孢菌素及慶大霉素等有較高的耐藥率，不應作為常規使用。

肺炎克雷伯菌：結果見表3。可見，近3年，我院檢出的肺炎克雷伯菌對亞胺培南和美羅培南的耐藥率呈逐年上升趨勢，對哌拉西林他唑巴坦、頭孢哌酮舒巴坦、阿米卡星及頭孢替坦的整體耐藥率較低，而對其他頭孢類、慶大霉素、環丙沙星、左氧氟沙星、復方新諾明及氨芐西林舒巴坦等的總體耐藥率較高。

銅綠假單胞菌：結果見表4。可見，近3年，我院檢出的銅綠假單胞菌對美羅培南、亞胺培南、環丙沙星和左氧氟沙星總體上有較高的耐藥率，而對慶大霉素、阿米卡星總體上較敏感，而對頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦及頭孢吡肟的耐藥率有下降趨勢。

2.3 抗菌藥物使用強度與細菌耐藥率的關聯性

按1.2項下方法，計算3種 β-內酰胺酶抑制劑復方制劑的抗菌藥物使用強度，結果見表5。可見，使用強度排序為哌拉西林舒巴坦＞哌拉西林他唑巴坦＞頭孢哌酮舒巴坦。按1.3項下方法，計算抗菌藥物使用強度與同時期細菌耐藥間的關聯（每個季度為1個點，共12個點）。結果見表6。可見，哌拉西林舒巴坦的使用強度與大腸埃希菌對復方新諾明的耐藥率呈強負相關（P＜0.05）；哌拉西林他唑巴坦的使用強度與大腸埃希菌對亞安培南和美羅培南的耐藥率均呈負相關（P＜0.05）；頭孢哌酮舒巴坦的使用強度與肺炎克雷伯菌對頭孢唑林、頭孢他啶和頭孢曲松等的耐藥率均呈負相關（P＜0.05），而與大腸埃希菌對阿米卡星的耐藥率及銅綠假單胞菌對哌拉西林他唑巴坦的耐藥率呈強正相關（P ＜0.05）。

3 討論

我院上述3種革蘭陰性菌的樣本來源、檢出率及耐藥性和2019年CHINET相關報告結果[6]基本一致，同時其耐藥性變遷和上述3種 β-內酰胺酶抑制劑復方制劑的使用強度存在一定程度的關聯。頭孢哌酮舒巴坦的使用強度與肺炎克雷伯菌對頭孢唑林的耐藥率呈負相關[10]，β-內酰胺酶抑制劑復方制劑的使用強度與銅綠假單胞菌對哌拉西林他唑巴坦的耐藥率呈正相關[11]，哌拉西林舒巴坦的使用強度和細菌耐藥性呈負相關。3種 β-內酰胺酶抑制劑復方制劑中，有2種含有相同的抗菌藥物（哌拉西林）、2種含有相同的酶抑制劑（舒巴坦），其使用強度對細菌耐藥的影響卻有較大的差異，也反映細菌耐藥的復雜性。

表2 2017年至2019年大腸埃希菌耐藥率變化（%）Tab.2 Change of drug resistance rate of ECO from 2017 to 2019（%）

表3 2017年至2019年肺炎克雷伯菌耐藥率變化（%）Tab.3 Change of drug resistance rate of KPN from 2017 to 2019（%）

表4 2017年至2019年銅綠假單胞菌耐藥率變化（%）Tab.4 Change of drug resistance rate of PAE from 2017 to 2019（%）

表5 2017年至2019年 β-內酰胺酶抑制劑復方制劑使用強度變化Tab.5 Change of AUD of β-lactamase inhibitor compound preparation from 2017 to 2019

表6 抗菌藥物使用強度與耐藥率的關聯性考察結果Tab.6 The correlation between the AUD and drug resistance rate

大腸埃希菌對碳青霉烯類耐藥主要由碳青霉烯酶中的 NDM酶介導，其中 NDM-5（52.1%）和 NDM-1（18.4%）為最主要的NDM亞型[12-13]。刁文晶等[14]把所有碳青霉烯類耐藥的大腸埃希菌分為產酶（NDM酶和KPC酶）組和不產酶組，發現兩組間的哌拉西林他唑巴坦的耐藥率有顯著性差異（P＜0.05）。說明哌拉西林他唑巴坦對不產酶的碳青霉烯耐藥的大腸埃希菌具有一定抑制作用。推測隨著哌拉西林他唑巴坦使用強度上升，此類非產酶大腸埃希菌會下降，整體上降低大腸埃希菌對碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥率，與本研究結果相符。

頭孢菌素酶（AmpC酶）通常由染色體和質粒介導，對第1，2，3代頭孢菌素水解能力強。另外，染色體介導的頭孢菌素酶在哌拉西林他唑巴坦或頭孢哌酮舒巴坦治療期間可誘導選擇出高產AmpC酶菌株而導致對其耐藥[7]，這可解釋與頭孢哌酮舒巴坦的使用強度相關的肺炎克雷伯菌對頭孢唑林等耐藥，以及銅綠假單胞菌對哌拉西林他唑巴坦的耐藥。但對不同細菌的耐藥，頭孢哌酮舒巴坦影響的方向和程度可能有所不同。

然而，本研究中未納入同地區其他醫院的相關數據，為單中心研究；僅分析了全院整體情況，未研究具體臨床科室內的抗菌藥物使用強度和耐藥率的關聯情況。因此，臨床實踐中需結合病原菌的耐藥情況、其他抗菌藥物的使用情況等綜合考慮抗菌藥物使用對細菌耐藥的影響，可通過適當的劑量或品種調整[4]，以控制耐藥菌的產生和蔓延。