慢性腎臟病流行病合作工作組方程和肌酐全年齡段方程用于成人慢性腎臟病

孫 雯，謝 權，陳鴻顏，胡宗寧，肖 歡

(海南醫學院第一附屬醫院核醫學科，海南 海口 570102)

慢性腎病(chronic kidney disease, CKD)患病率高[1-3]，病情隱匿，發現時往往已為CKD 3期。腎小球濾過率(glomerular filtration rate, GFR)是臨床診斷CKD并分期的主要依據，但用于估算GFR的方程繁多，其中SHLIPAK等[4]提出的慢性腎臟病流行病合作組方程(chronic kidney disease epidemiology equation, CKD-EPI)和POTTEL等[5-6]開發的肌酐全年齡段方程(full age spectrum equation, FAS)已逐漸用于臨床。本研究以99Tcm-DTPA腎動態顯像法所測Tc-GFR為金標準，比較6種方程評估CKD患者GFR的診斷效能。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2016年1月—2018年12月海南醫學院第一附屬醫院393例CKD成年患者，男227例，女166例，年齡19～87歲，平均(57.7±15.5)歲。納入標準：①符合改善全球腎臟疾病預后組織(Kidney Disease: Improving Global Outcomes, KDIGO)2012指南[7]CKD診斷標準，基礎資料完整；②入院1周內測定血肌酐(serum creatinine, SCr)和胱抑素C(cystatin C, Cys-C)，并接受99Tcm-DTPA檢查。排除標準：①嚴重梗阻性腎疾患；②1年內腎臟手術史；③急性腎衰竭(acute renal failure, ARF)；④腎腫瘤、膀胱病變；⑤測定GFR前1周接受腎臟替代治療。

1.2 儀器與方法

1.2.1 腎動態顯像 采用GE Millennium MG/MyoSIGHT SPECT系統，低能通用型準直器，矩陣64×64，能峰140 keV，窗寬20%。顯像劑為99Tcm-DTPA，放射化學純度>95%，注射劑量4 mCi(0.6～0.8 ml)，以“彈丸”式靜脈注射顯像劑后即刻采集動態圖像，以GATES法[8]計算GFR，記為Tc-GFR并據以分期：>90 ml/(min·1.73 m2)為CKD 1期；60 ml/(min·1.73 m2)～90 ml/(min·1.73 m2)為CKD 2期，30 ml/(min·1.73 m2)～59 ml/(min·1.73 m2)為CKD 3期，15 ml/(min·1.73 m2)～29 ml/(min·1.73 m2)為 CKD 4期，<15 ml/(min·1.73 m2)為CKD 5期。

1.2.2 測定SCr、Cys-C 采用Siemens全自動生化分析儀ADVIA2400，取空腹靜脈血，以酶法測定SCr(邁克生物股份有限公司SCr試劑盒及校準品)，乳膠免疫比濁法(美康生物科技股份有限公司Cys-C試劑盒及校準品)測定Cys-C，質控品均由美國伯樂股份有限公司提供。SCr正常值44～133 μg/L，Cys-C正常值0.55～1.25 mg/L。

1.3 統計學分析 采用SPSS 25.0統計分析軟件。計數資料用率(%)表示；以±s表示正態分布的計量資料，中位數(上下四分位數)表示非正態分布者。以Spearman相關分析評價采用6個方程計算得出的GFR(eGFR)與Tc-GFR的相關性；以非參數檢驗比較6個方程所得eGFR與Tc-GFR差異；采用eGFR與Tc-GFR差值的絕對值表示方程的絕對偏倚，以Wilcoxon秩和檢驗進行比較；以標準誤表示精確度，公式為其中n為病例數，值越小代表估算越準確；采用eGFR落入Tc-GFR 10%和30%范圍內的百分比(P10和P30)表示準確率，值越大準確性越高；以Tc-GFR<60 ml/(min·1.73 m2)作為標準診斷腎功能不全，采用受試者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲線比較各方程eGFR的診斷效能。P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 患者基本資料見表1；6個計算方程見表2，所得eGFR與Tc-GFR差異均有統計學意義(P均<0.05)，見表3。

表1 CKD患者基本資料

表2 6個用于計算CKD患者GFR的方程

表3 各方程計算CKD患者GFR結果[ml/(min·1.73 m2)]

2.2 各方程計算GFR差異、相關性、絕對偏倚、準確率及精確度

2.2.1 相關性 各方程計算得出的eGFR均與Tc-GFR呈正相關，FAS-SCr-Cys-C在總體樣本中與Tc-GFR的相關性最高(r=0.816)，其余依次為EPI-SCr-Cys-C、FAS-SCr、EPI-SCr、EPI-Cys-C和FAS-Cys-C(r=0.805、0.800、0.795、0.783、0.778)；EPI-SCr-Cys-C在CKD 2期患者中與Tc-GFR相關性最好(r=0.644)，其次為FAS-SCr-Cys-C(r=0.611)；EPI-SCr在CKD 3期患者中與Tc-GFR相關性最好(r=0.538)，其次為FAS-SCr、FAS-SCr-Cys-C、EPI-SCr-CysC(r=0.530、0.510、0.502)；FAS-SCr-Cys-C在CKD 4期患者中與Tc-GFR相關性最好(r=0.431)，其次為EPI-SCr-Cys-C(r=0.421)；EPI-Cys-C和FAS-Cys-C在CKD 5期患者中與Tc-GFR的相關性最差(r=0.025、-0.034)。

2.2.2 方程絕對偏倚、準確率及精確度 ①以Tc-GFR為標準，總樣本中FAS-SCr-Cys-C偏倚最小，FAS-Cys-C和FAS-SCr次之，EPI-SCr偏倚最大；FAS-SCr在CKD 1期患者中偏倚最小，FAS-Cys-C在CKD 2～4期患者中偏倚最小。②總樣本中FAS-SCr-Cys-C精確度最好，其余依次為FAS-Cys-C、FAS-SCr、EPI-Cys-C、EPI-SCr-Cys-C、EPI-SCr；隨腎功能減退，FAS對于CKD各期的適用性逐漸顯現，CKD 1期FAS-SCr精確度最好，腎功能繼續降低至CKD 2～4期，FAS-SCr-Cys-C、FAS-Cys-C精確度進一步提高。③P10部分：總樣本中及CKD 4～5期患者中6個方程差異均有統計學意義(P=0.0472、0.001、0.025)，P30部分：總樣本及CKD 3～5期患者中6個方程差異均有統計學意義(P<0.001，P=0.004，P<0.000，P<0.000)；FAS-Cys-C在P10和P30的準確率最高，FAS-SCr-Cys-C次之，EPI-SCr最差。

2.3 eGFR診斷腎功能不全的效能 6個方程曲線下面積(area under the curve, AUC)依次為FAS-SCr-Cys-C>EPI-SCr-CysC>FAS-Cys-C>EPI-Cys-C>FAS-SCr>EPI-SCr；FAS-SCr-Cys-C的AUC最大，為0.941[95%CI(0.909，0.973)，P<0.001]，以eGFR41.71 ml/(min·1.73 m2)為最佳截斷值，其陽性預測值為98.0%，陰性預測值為51.3%，敏感度為83.3%，特異度為92.3%，約登指數為0.756；EPI-SCr-Cys-C敏感度最高(89.0%)，其陽性預測值略低于FAS-SCr-Cys，敏感度最高；EPI-SCr的AUC最低，敏感度最低。 見表4、圖1。

表4 各方程用于診斷CKD患者腎功能不全的效能

圖1 6個方程的ROC曲線

3 討論

GFR是判斷腎功能的靈敏指標，適用于檢測腎清除功能尤其是腎小球功能。目前在大型醫院99Tcm-DTPA腎動態顯像法已逐漸取代菊粉清除率而成為測定GFR的常用標準方法[9]，可評價雙腎血流灌注及分腎功能，但存在價格相對昂貴、普及率不足以及放射性暴露等問題，尤其對于高齡患者可能造成低估。

基于SCr的CKD-EPI-SCr于2009年提出，但所獲e-GFR略低于實際值[10]。KDIGO指南推薦，CKD-EPI-SCr估值準確性欠佳時，應聯合檢測Cys-C，并以EPI-Cys-C方程提高eGFR估值的準確性[11]，但綜合多種因素后其優勢并不明顯。EPI-SCr-CysC方程偏倚更小，精確度及準確率均有所提高[12]。本研究中EPI-SCr、EPI-Cys-C和EPI-SCr-Cys-C在總樣本中與Tc-GFR均呈顯著正相關，而準確率P10、P30及方程的絕對偏倚、精確度方面均以EPI-Cys-C最優，但EPI-SCr-Cys-C與EPI-Cys-C精確度很接近，二者絕對偏倚差異無統計學意義而均優于EPI-SCr，與朱瑋瑋等[13]結果相似。EPI-SCr方程中的變量只有SCr，而SCr與多種因素有關，導致方程估值欠準確。EPI-Cys-C方程的變量為Cys-C，其產生速率相對恒定，且幾乎不受年齡、性別、飲食等因素影響。既往研究[14]指出血清Cys-C是隨訪和監測腎功能障礙最敏感和特異的標志物，但可能受炎癥、甲狀腺激素等影響[15]，因此不能完全取代EPI-SCr方程。另有文獻[16]報道EPI-SCr-Cys-C優于EPI-CysC及EPI-SCr，原因是SCr和Cys-C的變異因素相互獨立，二者聯合應用可減少方程變異。本研究所見與之不盡相同，可能與海南地區飲食因素(多食海鮮和醬油)、環境(熱帶氣候，排汗較多)、患者普遍偏瘦(肌肉量相對較低)以及病例數偏少等因素有關。

POTTEL等[5-6]開發了3個FAS方程，納入樣本量更大，年齡分布更全面，包括基于SCr、Cys-C及SCr-Cys-C聯合方程。有學者[17]針對1 184例CKD患者比較FAS-Cys-C、FAS-SCr-Cys-C、EPI-Cys-C、EPI-SCr-Cys-C的適用性，FAS-SCr-Cys-C在總樣本中偏差最小，精確度及準確率(P30%)最高，尤其適用于中國老年人群。本研究FAS-SCr-Cys-C在總樣本中與Tc-GFR相關性最好、精確度最好，方程絕對偏倚最??；FAS-SCr-Cys-C在P30的準確性略遜于FAS-Cys-C，雖均優于FAS-SCr，但差異均無統計學意義；FAS-SCr-Cys-C在P10的準確率與FAS-SCr接近，均低于FAS-Cys-C。有學者[18]指出，相比EPI，FAS在中青年患者中的準確性稍低，在老年人群中準確性更好，可能與該組FAS中的Q值來源于白種人有關。本研究中FAS-SCr-Cys-C和FAS-Cys-C絕對偏倚均優于FAS-SCr，但差異均無統計學意義。

本研究總樣本中FAS-SCr-Cys-C與Tc-GFR相關性最高，方程絕對偏倚最小，準確性(P30)及精確度最高，FAS-Cys-C方程次之；FAS聯合方程和單獨以Cys-C為變量的FAS方程的適用性均較基于SCr的FAS方程有所提高，而EPI-SCr-Cys-C-略遜于FAS-SCr-Cys-C，適用性均高于其他4個方程，提示聯合應用多種內源性標志物及更大樣本量和納入多人種可進一步提高評估方程的適用性。推薦臨床應用聯合方程，以FAS-SCr-Cys-C最優。

本研究的主要不足：為回顧性分析，納入樣本量不足，且所收集資料可能存在偏倚，尤其CKD 1和2期患者偏少；eGFR值不可能完全準確。