那些年，我們與“人類殺手”的交鋒（上）

暮色蒼茫

也許，你一直身體不錯，雖然偶有頭疼腦熱，但總覺得癌癥離自己很遙遠，但如果請你花些時間回想一下：身邊是否有一些患癌癥的親戚或朋友呢？這么一想，恐怕就會想起幾位“不幸者”。那么，人的一生中患癌癥的可能性到底有多大呢？這個數字是38%，也就是說，大概每三個人中就有一個人，在一生的某個時間點上會得某種癌癥。女性相對幸運一點，患癌的概率是37%，男性因為活得粗糙，再加上先天不足，患癌的概率超過了39%。

可見，在現代社會，癌癥離我們并不是那么遠，每個人都應該有一點對癌癥的基本認知。但是這么一個簡單的要求卻很難達到，為什么？原因只有一個：癌癥及其治療方法的復雜性在所有人類疾病中可謂一騎絕塵、登峰造極，專家都不一定搞得定，更不要說普通大眾了。

因為癌癥的病因和治療方法太復雜，所以網上的謠言、似是而非的帖子風生水起，其中很多是魚目混珠，令人真假難辨，把一個本來就復雜的話題徹底攪成一鍋糨糊。患癌之后到底應不應該動手術？放療、化療是不是毒性太大不宜使用？啥是靶向療法？啥又是免疫療法？什么是生物標記物？癌癥藥物都是什么機理，又是怎么發現的？癌癥的抗藥性又是怎么回事？

撥開錯綜復雜的枝葉讓主干顯現，撕下琳瑯滿目的行頭窺見癌癥的真容，這些問題的答案，將在后文中一一揭曉。

極簡癌癥病理史

人類疾病花樣繁多，早年間常見的是細菌、病毒感染類疾病（也稱病菌感染類疾病）。細菌、病毒無處不在，而且無論貧賤，對人類一視同仁，是現代醫學出現之前人類最大的威脅。隨著衛生條件的改善及疫苗、抗生素、抗病毒藥物的發明，感染類疾病已經大大得到控制，這些科學成就讓人類壽命產生了第一次飛躍性提升。

隨著細菌和病毒逐漸失去戰斗力，癌癥悄悄地變成了主要的“人類殺手”。和人體外部病菌感染導致的疾病不同，癌癥來源于自身正常細胞的惡變，更精確一點兒說，癌癥起源于人體自身細胞的基因突變。基因突變會改變蛋白功能，并進一步改變細胞的正常生物途徑，如果運氣不好把控制細胞分裂和死亡的機制變了，導致細胞分裂失去控制，就形成了癌細胞。失控的癌細胞毫無底線地不斷分裂下去，最終導致器官功能受損和個體死亡。

基因突變是累積性的，一個人活得越長，基因突變積攢得越多，也就越容易患上癌癥。同時，隨著年齡增加，機體功能特別是免疫系統功能會逐漸下降，失去對癌細胞的正常控制能力，因此癌癥發病率與年齡呈正相關，癌癥患者中有70%為50歲以上人群。戰勝感染類疾病為人類帶來的壽命延長卻增加了我們患癌的風險。

除了基因突變這個本質，癌癥還有另外一個與其治療息息相關的特點，就是癌癥的轉移。癌癥起源于單個細胞由基因突變而引發的癌變，這個癌細胞經過不停地分裂形成了局部的腫瘤，我們把它稱為原發病灶。如果癌細胞就此老老實實在原發病灶“宅”著，癌癥就不會如此可怕。在這一點上，植物比我們幸運得多。植物也會形成癌癥（樹瘤），但是由于植物細胞缺乏流動性，所以植物的癌細胞只能固守根據地，無法從星星之火變為燎原之勢。

動物就沒這么幸運了，原發病灶的癌細胞不甘平庸，一定要出去闖世界。它們先入侵腫瘤附近的淋巴結，繼而順著淋巴液、血液漂流到其他器官，形成新的腫瘤，這就是癌癥的轉移。癌癥一旦轉移，形成燎原之勢，再想控制就難了。大多數癌癥病人不是死于原發病灶，而是死于癌癥轉移。

癌癥的復雜性

現在各種治療癌癥的“靈丹妙藥”鋪天蓋地，到底如何鑒別真假？其實答案很簡單，你只需要向對方問兩個問題。第一個問題：“你的藥對何種癌癥有效？”如果對方回答“所有癌癥”，你可以直接走人。如果對方說了一個癌癥名稱，比如肺癌，你只需要繼續問第二個問題：“哪種肺癌？”如果答不出來，你仍然可以直接走人。

癌癥，只是我們為了方便而給多種疾病的一個統稱，其本質是極其復雜的。

從橫向來說，癌癥有幾百種。從發病部位來分，有肺癌、肝癌、腸癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌等，這些癌癥由于器官、病理和治療方法的不同，病人的存活率差異很大。比如，乳腺癌和前列腺癌的5年生存率已超過85%，胰腺癌卻不足3%。

即使是同一種癌癥，也有許多不同亞型。可以按照細胞種類來分，比方肺癌有非小細胞肺癌和小細胞肺癌。再進一步也可以按照蛋白表達來分，例如，乳腺癌可分為雌激素受體陽性乳腺癌、孕激素受體陽性乳腺癌、人表皮生長因子受體2陽性乳腺癌以及三個受體都是陰性的三陰乳腺癌。更進一步還可以按照基因突變來分，例如，直腸癌有DNA錯配修復突變、KRas突變和KRas野生型等多種類型。這些都是不同的癌癥，需要不同的治療方法。

從縱向來看，癌癥有不同的發展階段，可以分為一到四期。國際公認的癌癥階段分類法是TNM方法，T代表腫瘤（Tumor）的大小和器官侵入程度，N代表癌細胞在腫瘤附近的淋巴結（Lymph nodes）轉移，M代表遠距離器官轉移（Metastasis）。具體的分類標準非常復雜，但是大體可以分為四期。

一期癌癥，只有原發病灶，沒有轉移。

二期癌癥，原發腫瘤較大，器官侵入較深，并常有少量淋巴結轉移。

三期癌癥，有大量淋巴結轉移，但尚沒有遠距離器官轉移。

四期癌癥，出現遠距離器官轉移。

不同期癌癥病人的存活率有天壤之別，治療手段也截然不同。即使對于治療方法相當成熟的乳腺癌，一期的5年存活率已經接近100%，而四期也只有20%。

對于癌癥病人來說，癌癥的具體類型和發展階段，決定了存活時間和概率，也決定了采取什么樣的治療方法。

局部治療方法：手術和放療

癌癥有很多種，還有很多期，排列組合一下，種類多到數都數不過來，它們是不一樣的病，治療方法五花八門也就不奇怪了，這里只能總體介紹一下治療癌癥的方法和策略。癌癥治療的目的很明確—殺死癌細胞。但是具體怎么殺很有講究，是用“一陽指”還是“蛤蟆功”很大程度取決于—是什么癌癥以及處于第幾期。

早期治療癌癥的方法比較簡單粗暴，對付腫瘤主要依靠手術切除，腫瘤長在腿上鋸腿，長在胳膊上鋸胳膊，長在脖子上……不能鋸了，只好隨它自生自滅。后來，醫學界又發明了放射性療法（簡稱放療）。如果不想動刀子，或者腫瘤所處部位不方便動刀子，就用放射線對準它一通“烤”，把癌細胞燒死。

這兩個方法目標明確，見效快速，但是有一個很大的局限性，它們都是癌癥局部治療方法（請注意“局部”二字），僅對沒有遠距離轉移的癌癥有效。

為什么這兩種方法只能進行局部治療？因為已經出現癌癥轉移的病人往往全身有多個病灶，總不能在病人身上到處割肉、燒肉吧。

對于一期、二期、三期癌癥，因為沒有遠距離臟器轉移，就像敵人都在一個碉堡里面藏著，只是碉堡大小不同而已，處理方法相對簡單，派個人去把這個碉堡炸掉就萬事大吉了。具體怎么炸呢？就要靠上文介紹的手術切除和放療這兩種方法。直到今天，手術和放療仍然是對付局部病灶的最有效、最直截了當的手段，我們沒有理由抵觸這些療法。一期癌癥病人經過這樣的治療，治愈率是很高的。基本可以認為，這個階段的癌癥是能夠治愈的，二期、三期癌癥病人的治愈率也不低。

不過，這兩個療法也不是毫無風險。手術治療畢竟要切下來一塊肉，而且取決于患者處于哪一期，可能是酒杯大的疤，也可能是碗口大的疤，對身體有很大損傷。很多老年人或者健康狀況不佳者由于身體原因而無法手術。另外，腫瘤生長的位置也很重要，如果接近主要血管，手術的風險就會大很多。

放療也有風險，放射線所到之處，好壞細胞統統受損。因此，常規方法是把單次大劑量照射改成多次小劑量照射（即分割照射），這樣做可以在兩次照射之間給予正常細胞修復時間。在癌細胞的分裂周期中，只有一些時間段對放射線最敏感，但是每個癌細胞的分裂周期并不是同步的，任何時候只有一部分細胞處于敏感時間段，只進行一次照射會讓很多癌細胞漏網。小量多次照射則讓癌細胞躲得了和尚躲不了廟，增加了擊殺更多癌細胞的概率。因此，分割照射可以增強療效。另一個辦法是用幾束較低能量射線分別從不同角度照射腫瘤，并在腫瘤上聚焦。這個方法可以減少對正常組織的損傷，同時仍能保證腫瘤接受足夠的放射劑量。

過去，只有手術和放療兩大方法，病人該割的割了，該燒的燒了，或者又割又燒了，然后就只剩下和醫生一起坐下來禱告。禱告什么呢？禱告身上的癌細胞被清除干凈了。哪怕有一個癌細胞漏網，也可能導致癌癥復發。

醫生也是人，不是孫悟空，沒有火眼金睛。也許醫生能看到一個成形的腫瘤，但是沒有辦法看到“隨波逐流”的幾個癌細胞和別的器官上剛剛形成的腫瘤小據點。但是，不要小看這一小撮癌細胞，它們完全可以另立爐灶，重整河山，形成新的腫瘤。

這些漏網的癌細胞可以流竄全身，想肅清這些殘敵，我們就不能僅僅滿足于局部治療方法，還必須有抗御癌癥的全身治療方法。

全身治療方法：化療

如何在全身“抓捕”癌細胞？兩個字：吃藥。與“笨拙”的手術刀和放射線不同，嬌小靈活的藥物分子可以隨血液循環到達全身，所以有了藥物療法，癌細胞就算逃到天涯海角，也無法逃脫滅亡的下場。

聽起來很容易吧？是不是有點小激動。不過切莫高興得太早，聽起來容易的事情往往做起來很麻煩。問題的關鍵在于，癌細胞源于正常細胞，所以和正常細胞差別很小，如何才能做到選擇性地殺死癌細胞而不傷害正常細胞呢？這個問題讓無數癌癥研究者愁白了頭。

想解決這個問題，就必須先找到癌細胞和正常細胞的不同點，然后才能對癥下藥，去尋找專門殺死癌細胞的方法。那么，癌細胞和正常細胞有什么不同？一個顯而易見的不同點—也是癌細胞最大的特點，就是它“頭可斷，血可流，細胞分裂不可丟”。癌細胞的特點就是—就算死，也要努力完成分裂下一代的大業。

所以，研究者最早的想法就是去尋找一種藥，它只殺正在分裂的細胞。細胞分裂對細胞來說是件大事，需要激活很多在靜息狀態沒有活性的生物途徑，如果我們阻斷這些途徑，不就達到了只殺癌細胞的目的了嗎？

想法不錯，令人振奮，人們被自己的“巧妙”方法感動著，激勵著，努力去尋找這種藥物。令人啼笑皆非的是，第一個以這種方式治療癌癥的藥物居然源自在第一次世界大戰中用來殺人的化學武器—芥子氣。

話說那是100多年前的事了。那時候的人不怎么注意人道問題，戰爭期間更是喪失理性，只想快速殲滅敵軍，所以想來想去，就想到了毒氣。只要風向正確，將毒氣放出去，就可以不費一顆子彈，坐在戰壕里等待對方士兵在痛苦中失去戰斗力。被稱為“毒劑之王”的毒氣武器—芥子氣，在第一次世界大戰中登場。

芥子氣其實和芥末沒什么關系，只是因為在制作過程中有芥末味而得名。在戰場上吸了芥子氣的士兵，除了皮膚起泡、黏膜出血之外，還出現了白細胞減少的癥狀。白細胞是一群不停更新換代的細胞，芥子氣對這些細胞的抑制作用引起了生物學家的興趣。芥子氣被試著用于治療癌癥，結果發現確實有效，只不過毒性太大。于是人們聚焦于芥子氣的微觀結構，尋找與之類似但更有效、更安全的化學分子研制抗癌藥。

隨后，一個個抗癌藥被研制成功，至今已有數十個之多。因為這些藥物的有效成分都是化學分子，我們把這類藥物治療癌癥的方法統稱為化療。

化療藥物很多，但是萬變不離其宗，它們都劍鋒直指正在分裂的細胞。化療藥物的作用機理有兩種。

第一，抑制DNA復制。DNA無法復制，細胞自然無法分裂。化療藥物抑制DNA復制的方法還真不少：有的把DNA的兩條鏈連接起來（如芥子氣），讓它們無法分離；有的是和DNA反應形成各種奇怪的加合物；有的是扁平的分子，直接插到DNA的堿基中；有的抑制DNA復制形成的超螺旋的解鏈；有的抑制單體核苷酸的合成，這些物質是合成DNA的原材料，缺了它們，DNA復制就巧婦難為無米之炊了。

第二，抑制細胞分裂。其中主要一類是抑制細胞的微管組裝。在細胞中，微管可謂幕后英雄，因為在顯微鏡下還不一定看得見它。微管既是細胞內的公路系統，也是維持細胞結構的鋼鐵骨架，它還擔任運輸任務。細胞分裂過程中復制出來的兩套DNA就是被微管拉著向兩極移動的。所以，抑制微管組裝也就抑制了細胞分裂。

化療藥物的出現是革命性的，因為它開創了癌癥全身性治療的先河。還記得前面說過，手術和放療是局部療法嗎？自從有了化療，無論癌細胞藏身何處，無論我們能不能檢測得到，藥物分子都可以找到它們并加以消滅。自從有了化療，病人和醫生除了禱告以外，還有了一個可以實實在在控制癌癥復發的手段。由于化療的全身性治療功能，它還可以用于治療已經全身轉移的四期癌癥。

既然有了化療，那么手術、放療加化療的組合拳就順理成章了。其治療邏輯很清晰，先用手術或者放療對癌癥大部隊進行毀滅性打擊，然后再用化療肅清小股流竄之敵，確保癌癥不復發。這種應用被稱為：癌癥的輔助療法。這套組合治療方法直到幾十年后的今天仍然是許多癌癥的標準治療方法。

但是，化療的缺點也很快暴露出來了，因為研究者發現當初認為只有癌細胞不斷分裂的假設是不正確的。雖然大多數正常細胞處于靜息狀態，但是很多正常細胞也是在不停分裂的，包括血液細胞、皮膚細胞、形成頭發的干細胞，等等。因此，接受化療的病人經常出現脫發、皮疹和白細胞減少的癥狀。

要知道，藥物的療效只是天平的一端，另一端是毒性，當毒性太高的時候，藥物劑量將受到限制，意味著其療效也受到限制。雖然化療是革命性的，具有治療轉移性癌癥的潛力，但是它的毒性在一定程度上限制了其應用范圍。

所以，革命尚未成功，同志仍需努力。

（未完待續）