低劑量氯氮平聯合齊拉西酮治療對以陰性癥狀為主的精神分裂癥的療效觀察

蒙建清 周芳珍 覃電澤 莫云杰 廣西南寧市第五人民醫院精神科 530001

以陰性癥狀為主要表現的精神分裂癥患者除了幻覺妄想及行為紊亂外，其以情感淡漠、動力缺乏、言語交流減少、日常生活懶散等陰性癥狀及認知功能障礙多見，嚴重影響患者疾病的康復，導致其社會功能障礙、就業困難，甚至導致精神殘疾。齊拉西酮與奧氮平療效相當，顯著改善精神分裂癥陽性和陰性癥狀[1]，齊拉西酮聯合氯氮平治療消除幻覺妄想，提高療效，比單一用藥更能改善患者的病情[2]。筆者采用低劑量氯氮平聯合齊拉西酮治療精神分裂癥陰性癥狀對照觀察，獲得良好效果。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年11月—2019年11月在我院住院以陰性癥狀為主的精神分裂癥患者120例作為觀察對象，按隨機數字表法隨機分成氯氮平聯合齊拉西酮組(研究組)和齊拉西酮組(對照組)各60例。入組標準：(1)兩組符合國際精神疾病分類第10版(ICD-10)精神分裂癥的診斷標準[3]；(2)首次或復發者，未使用過氯氮平聯合齊拉西酮或齊拉西酮治療者；(3)陽性與陰性癥狀量表 (PANSS)[4]總分≥60分，陽性癥狀因子分<24分，陰性癥狀因子分≥20分；(4)排除心境障礙、腦器質性精神障礙、精神活性物質依賴或酒、妊娠期或哺乳期、嚴重軀體性疾病者。研究組中男34例，女26例，年齡25～61歲，平均年齡(39.85±7.73)歲，病程(6.47±2.71)年。對照組中男31例，女29例，年齡23～62歲，平均年齡(39.40±6.94)歲，病程(6.76±2.91)年。兩組的性別、年齡、病程等無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 藥物治療：所有患者口服齊拉西酮片(20mg/片，批準文號：國藥準字H20070078,重慶圣華曦藥業股份有限公司)，初始劑量20～40mg/d，在10d內根據患者耐受力性加至治療劑量，最高劑量為160mg/d，兩組的平均劑量無統計學意義(t=0.127，P=0.918)。研究組加服氯氮平片(25mg/片，批準文號：國藥準字H32022963,江蘇恩華藥業股份有限公司)治療，劑量50～100(76.54±17.27)mg/d，療程8周。除了苯二氮類、鹽酸苯海索外，研究期間不合用其他精神類藥物。

1.2.2 評定工具：采用PANSS、臨床總體印象量表[4](CGI-SI)、陰性癥狀量表[4](SANS)及藥物副反應量表[4](TESS)、重復性成套神經心理狀態監測(RBANS)[5]評定。PANSS、CGI-SI、SANS總分越高說明癥狀越明顯，病情越嚴重；RBANS總分越高說明認知功能恢復越好；TESS總分越高說明藥物副作用越嚴重。量表評定一致性檢驗(Kappa值=0.86～0.92)。

1.2.3 臨床療效評估：以第8周末PANSS總分的減分率<29%為無變化，30%～60%為好轉，61%～79%為顯進，≥80%為痊愈?？傆行?痊愈+顯進+好轉。治療期間復查血尿常規、血生化、肝腎功能、心腦電圖等。

2 結果

2.1 兩組PANSS評分比較 治療前，兩組PANSS總分及各因子分比較，無統計學意義(P>0.05)。第8周末，兩組的PANSS總分及各因子分減分明顯，各與其基線比較有統計學意義(P<0.05或P<0.01)；研究組的PANSS總分、各因子分的減分比對照組明顯，有統計學意義(P<0.05或P<0.01)。見表1。

表1 兩組PANSS評分比較分)

2.2 兩組RBANS評分比較 治療前，兩組RBANS總分及其各因子分比較差異無統計學意義(P>0.05)。第8周末，研究組的RBANS總分及各因子分的增分比對照組明顯，有統計學意義(P<0.05或P<0.01)，見表2。

表2 兩組RBANS評分比較分)

2.3 兩組SANS和CGI-SI評分比較 治療前，兩組SANS、CGI-SI總分比較，無統計學意義(P>0.05)；第8周末，研究組SANS、CGI-SI總分的減分比對照組明顯，有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組SANS、CGI-SI評分比較分)

2.4 兩組療效比較 研究組的療效高于對照組差異有統計學意義(Z=2.119，P=0.034)，見表4。

表4 兩組臨床療效比較

2.5 兩組藥物不良反應比較 第8周末，研究組藥物不良反應發生率55.00%(33/60)與對照組45.00%(27/60)相當(χ2=1.200，P=0.273)；研究組TESS總分(4.37±1.75)分與對照組(3.55±1.33)分比較，無統計學意義(t=0.707，P=0.481)。兩組表現為肌張力增高、坐立不安、困倦、震顫、口干、便秘、視物模糊等，研究組的流涎、便秘多于對照組，但隨著治療的繼續，患者逐漸耐受或對癥處理后消失。復查血尿常規、肝功能、心電圖等均正常。

3 討論

以陰性癥狀為主要表現的精神分裂癥患者其病情慢性化，存在明顯的情感淡漠、意志力減退、認知功能障礙和社會功能損害等。傳統抗精神病藥物導致過度鎮靜，而且對陰性癥狀的改善不大。奧氮平、氯氮平、齊拉西酮等新型抗精神病藥物對改善陽性癥狀的療效與傳統抗精神病藥相當，而且可以改善陰性癥狀、認知功能障礙、情感癥狀等[5-6]。齊拉西酮通過拮抗邊緣系統的多巴胺D2、D3及5-羥色胺5-HT2C消除患者的幻覺妄想，改善行為障礙；通過激動5-HT1A改善患者的興趣缺乏、抑郁情緒等情感癥狀和思維貧乏、社會功能退縮等陰性癥狀[5]。相關研究采用齊拉西酮聯合氯氮平或聯合喹硫平治療難治性精神分裂癥患者，明顯改善患者的精神癥狀，改善其認知功能障礙，療效優于單藥的效果[6-7]。

本文結果顯示：第8周末，兩組PANSS總分、CGI-SI總分、SANS總分比治療前明顯降低，有統計學意義，說明氯氮平聯合齊拉西酮或單用齊拉西酮治療均可以消除患者的精神癥狀和行為障礙，緩解病情，與研究報道的一致[6-7]，但研究組的PANSS總分、CGI-SI總分、SANS總分的減分及療效均優于對照組，表明了低劑量的氯氮平聯合齊拉西酮治療的總療效高于單藥治療。這可能是氯氮平和齊拉西酮均有5-HT受體拮抗作用，促進前額葉多巴胺的合成與脫抑制釋放，改善陰性癥狀；氯氮平和齊拉西酮共同調節中樞多巴胺的不足改善精神癥狀有關。低劑量的氯氮平改善患者的睡眠障礙，彌補了齊拉西酮無鎮靜的不足，減輕齊拉西酮早期的藥源性興奮，提高起效時間，是齊拉西酮的助跑劑[6]。

第8周末，研究組的RBANS總分及各因子分的增分優于對照組，有統計學意義。說明低劑量氯氮平聯合齊拉西酮通過提高患者的注意力、語言表達能力、執行能力等，改善其認知功能。研究者采用齊拉西酮聯合氯氮平治療精神分裂癥，其療效顯著提高[7-8]，兩藥既可以改善患者的陰性癥狀和情感癥狀，又可以激動5-HT1A受體改善患者認知功能。文獻報道[5，7-8]：氯氮平、齊拉西酮可抑制去甲腎上腺素和5-HT的再吸收，兩者可消除抑郁焦慮癥狀，消除自殺行為，提高記憶力和參與社會活動的興趣，改善患者的認知功能；聯合治療時，兩種藥物協同作用，消除患者的精神癥狀，尤其是陰性癥狀，提高療效，改善動力不足，促進患者社會功能的恢復，達到疾病的康復狀態；兩種不同化學結構的藥物共同調整中樞神經遞質，提高患者前額葉多巴胺功能不足，恢復5-HT系統功能的正常化，改善患者的認知功能。齊拉西酮的5-HT1A受體激動作用，其聯合其他抗精神病藥物治療時提高患者中樞的血清腦源性神經生長因子水平從而改善患者認知功能[7-8]。

第8周末，兩組的藥物不良反應率及TESS總分比較無統計學意義。說明低劑量氯氮平聯合齊拉西酮治療的不良反應少，患者耐受性好。低劑量氯氮平無過度鎮靜，不影響患者的社會功能，劑量低而不導致患者頑固性便秘、心動過速等反應，患者的生活質量不受影響。

總之，低劑量氯氮平聯合齊拉西酮治療精神分裂癥陰性癥狀的效果肯定，消除患者的陰性癥狀，提高患者的認知功能，藥物不良反應少，是單藥治療不佳者的藥物聯合治療的理想方案。