2-取代-7-溴-1,2-二氫酞嗪的合成

楊 帆，王詠琪，黎 陽，張 帥，康 慨，仝紅娟,2*

(1.陜西國際商貿學院醫藥學院，陜西 西安 712046；2.陜西省中藥綠色制造技術協同創新中心，陜西 西安 712046)

酞嗪類化合物作為一種重要的含氮雜環類化合物，具有廣泛的生物活性，如抗痙攣[1]、抗細胞毒素[2]、抑菌[3-4]、抗癌[5]、抗炎[6]等，可作為強心藥[7]、血管弛緩藥[8]，在有機合成及藥物合成領域具有重要的研究價值，是藥物合成領域的研究熱點。酞嗪類化合物的合成方法較多，但存在諸多問題，如過渡金屬的使用、催化劑用量大且價格昂貴、后處理繁瑣等[9]。1,2-二氫酞嗪是重要的酞嗪類衍生物，目前有關其合成的報道較少[10]。

作者以4-溴-2-甲基苯腈為原料，經溴代、還原得到化合物4-溴-2-(溴甲基)苯甲醛(Ⅱ)，再與4-取代苯肼反應得到2-取代-7-溴-1,2-二氫酞嗪(Ⅰ)，通過1HNMR和ESI-MS對目標化合物結構進行表征，并考察物料比、催化劑種類及用量、Na2CO3用量、反應溶劑、反應溫度、反應時間對目標化合物收率的影響，優化合成條件。合成路線如圖1所示。

圖1 2-取代-7-溴-1,2-二氫酞嗪的合成路線

1 實驗

1.1 試劑與儀器

4-溴-2-(溴甲基)苯甲醛，按文獻[11]方法合成；苯肼、4-氰基苯肼、4-甲氧基苯肼、4-甲基苯肼均為分析純，阿達瑪斯試劑有限公司；柱層析硅膠(300～400目)，試劑級，青島海洋化工廠。

AV300型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標)，德國Bruker公司；RE-52AA型旋轉蒸發儀，上海亞榮生化儀器廠；SHB-Ⅲ型循環水式多用真空泵，鄭州長城科工貿有限公司；Ultima Global Spectrometer型質譜儀(ESI源)，美國Waters公司。

1.2 合成方法

在50 mL裝有回流冷凝管的三口瓶中加入552 mg(2.0 mmol)4-溴-2-(溴甲基)苯甲醛(Ⅱ)、2.2 mmol 4-取代苯肼、636 mg(6.0 mmol)碳酸鈉、32 mg(0.2 mmol)三氯化鐵和20 mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)，110 ℃下攪拌20 h，TLC監測反應結束后，降至室溫，然后加入60 mL乙酸乙酯稀釋，依次進行水洗滌(2×50 mL)、飽和食鹽水洗滌(2×50 mL)，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，柱層析分離純化(洗脫劑V石油醚∶V乙酸乙酯=10∶1)，得到目標化合物Ⅰ2-取代-7-溴-1,2-二氫酞嗪。

2 結果與討論

2.1 目標化合物的表征

將4-溴-2-(溴甲基)苯甲醛(Ⅱ)分別與4種4-取代苯肼反應，合成得到4種目標化合物Ⅰa、Ⅰb、Ⅰc、Ⅰd，其表征數據如下：

2-苯基-7-溴-1,2-二氫酞嗪(Ⅰa)：淡黃色固體，收率83%。1HNMR(300 MHz,CDCl3),δ:7.44(dd,J=8.2 Hz、1.8 Hz,1H),7.42(s,1H),7.38(t,J=8.4 Hz,2H),7.33(br,1H),7.30(d,J=8.4 Hz,2H),7.09(d,J=8.4 Hz,1H),7.06(t,J=8.7 Hz,1H),4.74(s,2H)；ESI-MS,m/z:[M+H]+287.05。

2-(4-氰基苯基)-7-溴-1,2-二氫酞嗪(Ⅰb)：白色固體，收率68%。1HNMR(300 MHz,CDCl3),δ:7.46～7.44(m,1H),7.42(s,1H),7.39(t,J=8.4 Hz,2H),7.35～7.30(m,2H),7.30(d,J=7.8 Hz,1H),4.71(s,2H)；ESI-MS,m/z:[M+H]+312.07。

2-(4-甲氧基苯基)-7-溴-1,2-二氫酞嗪(Ⅰc)：淡黃色固體，收率89%。1HNMR(300 MHz,CDCl3),δ:7.45～7.43(m,1H),7.43(s,1H),7.38(t,J=8.3 Hz,2H),7.33～7.29(m,2H),7.18(dd,J=7.6 Hz、1.6 Hz,1H),7.13(d,J=7.8 Hz,1H),6.98～6.95(m,2H),4.74(s,2H),3.80(s,3H)；ESI-MS,m/z:[M+H]+317.06。

2-(4-甲基苯基)-7-溴-1,2-二氫酞嗪(Ⅰd)：淡黃色固體，收率88%。1HNMR(300 MHz,CDCl3),δ:7.44～7.42(m,1H),7.41(s,1H),7.39(t,J=8.4 Hz,2H),7.33～7.30(m,2H),7.19～7.16(m,2H),4.76(s,2H),2.31(s,3H)；ESI-MS,m/z:[M+H]+301.08。

2.2 合成條件優化

以2-苯基-7-溴-1,2-二氫酞嗪(Ⅰa)的合成為模型反應，考察合成條件(物料比、催化劑種類及用量、Na2CO3用量、反應溶劑、反應溫度及反應時間)對目標化合物Ⅰa收率的影響。

2.2.1 物料比對目標化合物Ⅰa收率的影響

考慮原料成本因素，選擇苯肼過量。以FeCl3為催化劑、N,N-二甲基甲酰胺為反應溶劑，在FeCl3用量n(FeCl3)∶n(化合物Ⅱ) 為 0.10∶1、Na2CO3用量n(Na2CO3)∶n(化合物Ⅱ)為3.0∶1、反應溫度為110 ℃、反應時間為20 h的條件下，考察物料比(化合物Ⅱ與苯肼物質的量比)對目標化合物Ⅰa收率的影響，結果見表1。

表1 物料比對目標化合物Ⅰa收率的影響

由表1可知，當物料比n(化合物Ⅱ)∶n(苯肼)為1∶1.0時，目標化合物Ⅰa的收率為78%；增加苯肼用量至n(化合物Ⅱ)∶n(苯肼)為1∶1.1時，收率提高到83%；繼續增加苯肼用量至n(化合物Ⅱ)∶n(苯肼)為1∶1.2、1∶1.3時，收率變化較小。因此，確定最佳物料比n(化合物Ⅱ)∶n(苯肼)為1∶1.1。

2.2.2 催化劑種類及用量對目標化合物Ⅰa收率的影響

在確定了物料比n(化合物Ⅱ)∶n(苯肼)為1∶1.1后，固定Na2CO3用量n(Na2CO3)∶n(化合物Ⅱ)為3.0∶1、N,N-二甲基甲酰胺為反應溶劑、反應溫度為110 ℃、反應時間為20 h，考察催化劑種類及用量對目標化合物Ⅰa收率的影響，結果見表2。

表2 催化劑種類及用量對目標化合物Ⅰa收率的影響

由表2可知，3種催化劑AlCl3、CuI、FeCl3均能催化該反應的進行，在其用量n(催化劑)∶n(化合物Ⅱ)為0.10∶1時，目標化合物Ⅰa的收率分別為55%、77%、83%，FeCl3的催化活性最高。進一步對FeCl3用量進行考察發現，增加FeCl3用量n(FeCl3)∶n(化合物Ⅱ)至0.11∶1時，目標化合物Ⅰa的收率沒有明顯變化；而減少FeCl3用量n(FeCl3)∶n(化合物Ⅱ)至0.09∶1時，收率明顯降低。因此，確定催化劑為FeCl3，其最佳用量n(FeCl3)∶n(化合物Ⅱ)為0.10∶1。

2.2.3 Na2CO3用量對目標化合物Ⅰa收率的影響

在確定了物料比n(化合物Ⅱ)∶n(苯肼)為1∶1.1、催化劑FeCl3用量n(FeCl3)∶n(化合物Ⅱ)為0.10∶1后，固定N,N-二甲基甲酰胺為反應溶劑、反應溫度為110 ℃、反應時間為20 h，考察Na2CO3用量對目標化合物Ⅰa收率的影響，結果見表3。

表3 Na2CO3用量對目標化合物Ⅰa收率的影響

由表3可知，當Na2CO3用量n(Na2CO3)∶n(化合物Ⅱ)為2.0∶1時，目標化合物Ⅰa的收率僅65%；增加Na2CO3用量n(Na2CO3)∶n(化合物Ⅱ)至3.0∶1時，收率提高到83%；繼續增加Na2CO3用量，收率開始降低，當Na2CO3用量n(Na2CO3)∶n(化合物Ⅱ)增至4.0∶1時，收率降為80%。因此，確定Na2CO3最佳用量n(Na2CO3)∶n(化合物Ⅱ)為3.0∶1。

2.2.4 反應溶劑對目標化合物Ⅰa收率的影響

在確定了物料比n(化合物Ⅱ)∶n(苯肼)為1∶1.1、催化劑FeCl3用量n(FeCl3)∶n(化合物Ⅱ)為0.10∶1、Na2CO3用量n(Na2CO3)∶n(化合物Ⅱ)為3.0∶1后，固定反應溫度為110 ℃、反應時間為20 h，考察反應溶劑對目標化合物Ⅰa收率的影響，結果見表4。

表4 反應溶劑對目標化合物Ⅰa收率的影響

由表4可知，以甲苯和二氧六環為反應溶劑時，目標化合物Ⅰa的收率較低，分別為61%和57%；以乙腈和N,N-二甲基甲酰胺為反應溶劑時，收率較高，其中，以N,N-二甲基甲酰胺為反應溶劑時的收率最高，達到83%。因此，確定N,N-二甲基甲酰胺為反應溶劑。

2.2.5 反應溫度對目標化合物Ⅰa收率的影響

在確定了物料比n(化合物Ⅱ)∶n(苯肼)為1∶1.1、催化劑FeCl3用量n(FeCl3)∶n(化合物Ⅱ)為0.10∶1、Na2CO3用量n(Na2CO3)∶n(化合物Ⅱ)為3.0∶1、N,N-二甲基甲酰胺為反應溶劑后，固定反應時間為20 h，考察反應溫度對目標化合物Ⅰa收率的影響，結果見表5。

表5 反應溫度對目標化合物Ⅰa收率的影響

由表5可知，在反應溫度為90 ℃時，目標化合物Ⅰa的收率為56%；升高反應溫度，收率逐漸提高，當反應溫度升至110 ℃時，收率提高到83%；繼續升高反應溫度，收率反而稍有降低。因此，確定最佳反應溫度為110 ℃。

2.2.6 反應時間對目標化合物Ⅰa收率的影響

在確定了物料比n(化合物Ⅱ)∶n(苯肼)為1∶1.1、催化劑FeCl3用量n(FeCl3)∶n(化合物Ⅱ)為0.10∶1、Na2CO3用量n(Na2CO3)∶n(化合物Ⅱ)為3.0∶1、N,N-二甲基甲酰胺為反應溶劑、反應溫度為110 ℃后，考察反應時間對目標化合物Ⅰa收率的影響，結果見表6。

表6 反應時間對目標化合物Ⅰa收率的影響

由表6可知，在反應時間為16 h時，目標化合物Ⅰa的收率為74%；隨著反應時間的延長，收率逐漸提高，在反應時間為20 h時，收率提高到83%；繼續延長反應時間，收率變化不大。因此，確定最佳反應時間為20 h。

3 結論

以4-溴-2-(溴甲基)苯甲醛(Ⅱ)為原料，分別與4種4-取代苯肼反應得到4種2-取代-7-溴-1,2-二氫酞嗪化合物。以2-苯基-7-溴-1,2-二氫酞嗪(Ⅰa)的合成為模型反應，確定最優合成條件如下：物料比n(化合物Ⅱ)∶n(苯肼)為1∶1.1、催化劑FeCl3用量n(FeCl3)∶n(化合物Ⅱ)為0.10∶1、Na2CO3用量n(Na2CO3)∶n(化合物Ⅱ)為3.0∶1、N,N-二甲基甲酰胺為反應溶劑、反應溫度為110 ℃、反應時間為20 h，在此條件下，化合物Ⅰa的收率可達到83%。該方法具有底物和催化劑價廉易得、收率高、后處理簡單等優點。