血清同型半胱氨酸、血漿纖維蛋白原、D-二聚體與急性STEMI患者急診PCI術(shù)后無復(fù)流的相關(guān)性分析

張鴻雁，黃 鐘，陳 鑫，張 天，李桂花

急診經(jīng)皮冠狀動脈介入（Percutaneous Coronary Intervention,PCI）治療是目前急性心肌梗死（Acute Myocardial Infarction,AMI）患者早期開通梗死相關(guān)血管、恢復(fù)缺血心肌再灌注的最有效方式之一。近年來，隨著社會科技的進(jìn)步以及人們技術(shù)水平的提高，PCI術(shù)中和術(shù)后不良事件的發(fā)生率較前明顯下降，但作為PCI術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥之一的無復(fù)流現(xiàn)象依然值得關(guān)注。研究表明，AMI患者急診PCI術(shù)后無復(fù)流的發(fā)生率可達(dá)25%～40%[1]，而關(guān)于無復(fù)流的相關(guān)機(jī)制尚未完全清楚，目前有不少研究發(fā)現(xiàn)血清同型半胱氨酸（Homocysteine,Hcy）、血漿纖維蛋白原（Fibrinogen,Fib）和D-二聚體（D-dimer,D-D）是AMI的重要危險因素[2-4]，本研究主要探討Hcy、Fib和D-D與急性ST段抬高型心肌梗死（Acute ST-Segment Elevation Myocardial Infarction,STEMI）患者急診PCI治療術(shù)后無復(fù)流現(xiàn)象的相關(guān)性，為無復(fù)流高危患者的早期識別、降低STEMI患者PCI治療術(shù)后不良事件發(fā)生率提供新的理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016-12至2019-06間就診于新疆石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院急診科，明確診斷為STEMI并急診行PCI治療的患者398例，其中男性230例，女性168例，平均年齡（58.35±11.71）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南[5]；（2）于發(fā)病24 h內(nèi)急診行PCI治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并急慢性感染性疾病、血液系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病、嚴(yán)重的凝血功能障礙、嚴(yán)重肝腎功能不全、惡性腫瘤患者；（2）伴有嚴(yán)重認(rèn)知障礙或溝通障礙，無法配合本研究者；（3）臨床或隨訪資料不完整者。本研究已通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，且患者或家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2方法 收集STEMI患者入院時的一般資料、PCI手術(shù)前后相關(guān)實驗室檢查與檢驗資料及術(shù)后用藥情況。依據(jù)患者PCI術(shù)后是否發(fā)生無復(fù)流分為無復(fù)流組和正常血流組，比較兩組間的差異。

1.3無復(fù)流及多支冠脈病變定義 無復(fù)流是指在排除血管痙攣、夾層等相關(guān)因素后，急診PCI治療雖然已將閉塞的冠狀動脈開通，但缺血的心肌組織未見有效血流再灌注的現(xiàn)象，即表現(xiàn)為冠脈血流減慢或無血流。TIMI血流分級[6]：TIMI 0級表示閉塞點以外無前向血流；TIMI 1級表示冠脈遠(yuǎn)端有微弱的前向血流，冠脈床遠(yuǎn)端充盈不全；TIMI 2級表示冠狀動脈遠(yuǎn)端完全充盈，但存在延遲或緩慢的前向血流；TIMI 3級表示正常血流，遠(yuǎn)端冠脈完全充盈。其中將TIMI 0～2級定義為無復(fù)流，TIMI 3級定義為正常血流。冠脈血流水平的判定由我院2名經(jīng)驗豐富的心內(nèi)科介入科醫(yī)師在獨(dú)立分析后再共同評估。多支冠脈病變定義為2支或2支以上主要心外膜冠狀動脈直徑狹窄＞50%。

1.4統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 26.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，其中符合正常態(tài)分布的計量資料用（）表示，組間比較采用t檢驗。不符合正態(tài)分布的計量資料用中位數(shù)與四分位數(shù)間距［M（P25,P75）］表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數(shù)資料用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。對STEMI患者PCI術(shù)后無復(fù)流現(xiàn)象采用單因素與多因素Logistic回歸分析；運(yùn)用ROC曲線分析評估兩組患者PCI術(shù)后發(fā)生無復(fù)流現(xiàn)象的預(yù)測效能。以P ＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組患者的一般資料及相關(guān)實驗室檢查與檢驗資料的比較 兩組患者年齡、性別、高血壓、冠心病、糖尿病、高脂血癥、吸煙史、白細(xì)胞計數(shù)、血小板計數(shù)、血紅蛋白、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（Alanine Aminotransferase,ALT）、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（Aspartic Acid Amino Transferase,AST）、葡萄糖（Glucose,GLU）、甘油三酯（Triglycerides,TG）、總膽固醇（Total Cholesterol,TC）、低密度脂蛋白膽固醇（Low Density Lipoprotein Cholesterol,LDL-C）、白蛋白（Albumin,Alb）、室間隔厚度比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。兩組患者入院時Killip分級≥2級、TIMI評分、GRACE評分、D-D、CK-MB峰值、cTnT峰值、Scr、HDL-C、Hcy、Fib、LVEF比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05），且無復(fù)流組患者入院時Killip分級≥2級、TIMI評分、GRACE評分、D-D、CK-MB峰值、cTnT峰值、Scr、HDL-C、Hcy、Fib均高于正常血流組；LVEF低于正常血流組。見表1。

2.2兩組患者PCI術(shù)前、術(shù)中相關(guān)資料及術(shù)后用藥情況的比較 兩組患者入門至球囊擴(kuò)張（introduction to balloon dilatation，D-to-B）時間、穿刺部位、冠脈優(yōu)勢類型、術(shù)前TIMI分級3級、術(shù)后TIMI分級3級、梗死血管部位、植入支架數(shù)、術(shù)后用藥情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。兩組患者FMC時間比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05），且無復(fù)流組FMC時間長于正常血流組。見表2。

表1 兩組患者的一般資料及相關(guān)實驗室檢查與檢驗資料的比較

2.3兩組患者PCI術(shù)后出現(xiàn)無復(fù)流現(xiàn)象的單因素與多因素Logistic回歸分析 以STEMI患者PCI術(shù)后是否出現(xiàn)無復(fù)流現(xiàn)象為因變量，對兩組患者進(jìn)行單因素Logistic回歸分析，結(jié)果提示入院時Killip分級≥2級、TIMI評分、GRACE評分、FMC、CK-MB峰值、cTnT峰值、D-D、Hcy、Fib、HDL-C、LVEF的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05），即入院時Killip分級≥2級、TIMI評分、GRACE評分、FMC、CK-MB峰值、cTnT峰 值、D-D、Hcy、Fib、HDL-C、LVEF均 為STEMI患者PCI術(shù)后是否發(fā)生無復(fù)流的影響因素。再進(jìn)行多因素Logistic回歸分析提示TIMI評分、GRACE評分、Hcy、Fib、D-D是STEMI患者PCI術(shù)后是否發(fā)生無復(fù)流的獨(dú)立影響因素。見表3及表4。

2.4Hcy、Fib、D-D預(yù)測STEMI患者PCI術(shù)后發(fā)生無復(fù)流的ROC曲線分析 Hcy預(yù)測STEMI患者PCI術(shù)后無復(fù)流的曲線下面積為0.767［95%CI(0.706,0.829)，P ＜0.000］，靈敏度為0.718，特異度為0.752，約登指數(shù)為0.470，最佳截斷值為17.950μmol/L。Fib預(yù)測STEMI患者PCI術(shù)后無復(fù)流的曲線下面積為0.715［95%CI(0.653,0.778)，P ＜0.000］，敏度為0.549，特異度為0.777，約登指數(shù)為0.326，最佳截斷值為4.105g/L。D-D預(yù)測STEMI患者PCI術(shù)后無復(fù)流的曲線下面積為0.680［95%CI(0.608,0.753)，P ＜0.05］，靈敏度為0.563，特異度為0.716，約登指數(shù)為0.279，最佳截斷值為0.690mg/L。Hcy+Fib聯(lián)合預(yù)測STEMI患者PCI術(shù)后無復(fù)流的曲線下面積為0.789［95%CI(0.733,0.845)，P ＜0.000］，敏度為0.803，特異度為0.624，約登指數(shù)為0.427。Hcy+Fib+D-D聯(lián)合預(yù)測STEMI患者PCI術(shù)后無復(fù)流的曲線下面積為0.823［95%CI(0.767,0.879)，P ＜0.000］，敏度為0.775，特異度為0.728，約登指數(shù)為0.503。Hcy+D-D聯(lián)合預(yù)測STEMI患者PCI術(shù)后無復(fù)流的曲線下面積為0.799［95%CI(0.737,0.861)，P ＜0.000］，敏度為0.704，特異度為0.768，約登指數(shù)為0.472。Fib+D-D聯(lián)合預(yù)測STEMI患者PCI術(shù)后無復(fù)流的曲線下面積為0.765［95%CI(0.706,0.824)，P ＜0.000］，敏度為0.718，特異度為0.670，約登指數(shù)為0.388。即Hcy+Fib+D-D聯(lián)合分析STEMI患者PCI術(shù)后無復(fù)流的預(yù)測價值優(yōu)于Hcy、Fib、D-D、Hcy+Fib及Hcy+D-D、Fib+D-D組。見圖1、圖2及表5。

表2 兩組患者PCI術(shù)前、術(shù)中相關(guān)資料及術(shù)后用藥情況的比較

表3 兩組患者PCI術(shù)后無復(fù)流的單因素Logistic回歸分析

表4 STEMI患者PCI術(shù)后無復(fù)流的多因素Logistic回歸分析

圖1 Hcy、Fib、D-D預(yù)測STEMI患者PCI術(shù)后發(fā)生無復(fù)流的ROC曲線分析

表5 不同Hcy、Fib、D-D聯(lián)合預(yù)測STEMI患者PCI術(shù)后發(fā)生無復(fù)流的ROC曲線分析

圖2 不同Hcy、Fib、D-D聯(lián)合預(yù)測STEMI患者PCI術(shù)后發(fā)生無復(fù)流的ROC曲線分析

3 討 論

PCI術(shù)后無復(fù)流現(xiàn)象的出現(xiàn)通常與患者支架內(nèi)血栓形成、再發(fā)心肌梗死、死亡等預(yù)后不良事件相關(guān)[7]，因此研究尋找影響無復(fù)流現(xiàn)象的相關(guān)高危因素，對于改善患者的預(yù)后至關(guān)重要。目前對于無復(fù)流相關(guān)機(jī)制的研究主要包括以下幾個方面[8]：遠(yuǎn)端微血管栓塞、缺血損傷、再灌注損傷和個人易感性，其中微血管栓塞是出現(xiàn)無復(fù)流現(xiàn)象最主要的病理生理基礎(chǔ)[9]。在冠狀動脈粥樣硬化的基礎(chǔ)上，不穩(wěn)定斑塊的破裂、導(dǎo)絲或支架置入過程中損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的碎屑掉落至血管遠(yuǎn)端，引起血管遠(yuǎn)端血流速度下降[10]，同時還會激活外源性凝血途徑,促進(jìn)血小板、纖維蛋白原的聚集及血栓形成[11],從而引起一系列的炎癥反應(yīng)。

研究發(fā)現(xiàn)，Hcy、Fib和D-D與炎癥反應(yīng)和凝血機(jī)制有關(guān)[12-15]。Hcy是一種含有巰基的氨基酸，是蛋氨酸的中間代謝物，其水平可能因年齡、飲食和遺傳背景而異[2]，有多項研究表明，Hcy是心血管疾病的一個重要和獨(dú)立的危險因素[16，17]。Biming Zhan等[18]通過小鼠實驗證明高同型半胱氨酸（HHcy）+AMI組小鼠的無復(fù)流區(qū)面積大于單純AMI組，同時HHcy會影響血管內(nèi)皮細(xì)胞的再生。Yan Fan等[19]研究發(fā)現(xiàn)高同型半胱氨酸血癥與不良心血管事件之間存在顯著的相關(guān)性。Fib一種主要由肝臟合成的血漿糖蛋白，同時也是血漿中含量最高的凝血因子，有研究顯示，F(xiàn)ib的水平與冠心病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[20]。D-D是交聯(lián)纖維蛋白降解的最終產(chǎn)物，其水平的升高提示血液呈高凝狀態(tài)。Yukichi Tokita等[21]研究表示，急性冠狀動脈綜合征患者的D-D水平在疾病發(fā)生的2 h即開始升高，比傳統(tǒng)的心肌損傷標(biāo)志物升高更早，因此能夠用于疾病的早期診斷。

現(xiàn)已有不少研究提示，Hcy、Fib、D-D與STEMI患者PCI術(shù)后無復(fù)流相關(guān)[22-24]。本研究共納入了398例急診行PCI治療的STEMI患者，其中術(shù)后無復(fù)流的發(fā)生率為17.8%，且無復(fù)流組的Hcy、Fib、D-D均高于正常血流組，這與目前的多數(shù)研究結(jié)果一致。多因素Logistic回歸分析提示STEMI患者急診行PCI治療前所測Hcy、Fib、D-D指標(biāo)的升高是其術(shù)后出現(xiàn)無復(fù)流現(xiàn)象的獨(dú)立危險因素，并且本研究首次證明Hcy+Fib+D-D聯(lián)合分析STEMI患者PCI術(shù)后無復(fù)流的預(yù)測價值優(yōu)于Hcy、Fib、D-D、Hcy+Fib及Hcy+D-D、Fib+D-D組。

綜上所述，Hcy、Fib、D-D聯(lián)合檢測可以更好的識別STEMI患者急診行PCI治療術(shù)后可能出現(xiàn)無復(fù)流現(xiàn)象的高危患者，對其入院時的病情及風(fēng)險評估提供了更好的參考價值。但本研究為單中心回顧性研究，后期還需要多中心、大規(guī)模的前瞻性研究進(jìn)一步深入探討，為指導(dǎo)臨床提供更加充分的理論依據(jù)。