“奪命”臨床試驗

南方周末記者　崔慧瑩

對高血脂、冠心病患者來說，他汀類藥物是常用的降脂藥，早在2007年即被中華醫學會心血管分會推薦為治療冠心病的一線用藥。

視覺中國?圖

他汀類藥物早在十多年前就被推薦為冠心病患者的一線用藥，寫入指南。但研究團隊檢索發現，國內此后仍開展了兩千余項“冗余”的臨床試驗，造成3500例心血管事件，包括近600人死亡。

明知一類藥物對疾病有效，已被權威診療指南推薦，為何還要進行大量的臨床試驗并頻頻發表論文？

2021年春節前夕，美國約翰斯·霍普金斯大學醫學院和公共衛生學院發表在權威醫學期刊《英國醫學雜志》上的一項研究引發學界廣泛關注。《英國醫學雜志》是全球四大綜合性醫學周刊之一，2019年的影響因子達到30.223。

文章的第一作者、約翰斯·霍普金斯大學醫學院博士后賈元熙告訴南方周末記者，研究團隊在全文閱讀五千多篇相關論文后統計發現，2008-2019年間，在他汀類藥物對冠心病療效已明確的情況下，仍有2045項不必要的臨床試驗在中國進行，參與試驗的病人總數超過25萬，近10萬人進入了沒有使用他汀類藥物的對照組。

對高血脂、冠心病患者來說，他汀類藥物是常用的降脂藥，早在2007年即被中華醫學會心血管分會推薦為治療冠心病的一線用藥，在國內市場規模已突破200億元。

“他汀是一類通過降膽固醇，防治動脈粥樣硬化性心血管病的藥物，在科學界，有人將其視為與青霉素同一級別的藥物發明成就，其安全性和有效性早已被全球公認?！敝难軐＜?、北京大學人民醫院心研所所長胡大一告訴南方周末記者，看到國內出現如此多重復研究的“垃圾論文”，他也感到觸目驚心。

“對照組里沒有接受他汀治療的病人發生了近3500例心血管事件，包括近600例死亡?！辟Z元熙認為，基于論文搜索得出的結論，這些傷害原本是可以避免的，部分入組患者被剝奪了接受他汀治療的權利，這嚴重違反了臨床試驗倫理。

符合“預期”的臨床試驗

近幾年，每隔一年半載，總能看到他汀類藥物陷入“副作用”質疑的漩渦——導致肝損傷、肌無力、糖尿病甚至老年癡呆、加快衰老等，“謠言”導致很多患者不敢服用。

“辟謠都說了無數次?！焙笠唤榻B，在人類研發通過降膽固醇防治動脈粥樣硬化性心血管病，包括冠心病、缺血性卒中和外周動脈疾病的漫長征程中，找到的第一個降低總死亡率的藥物就是他汀，其安全性優于阿司匹林，極少可能發生致殘、致死或不可逆轉的嚴重不良反應。

在過去三十多年的臨床實踐中，他汀類藥物在預防和治療各種心血管疾病方面功勛卓著，使發達國家心臟病和中風的死亡率降低了30%。中華醫學會于2007年3、4月發表了兩項冠心病的指南（以下簡稱指南），基于充分的證據，強烈推薦冠心病的病人使用他汀進行降血脂治療。國內目前已有7個他汀類藥物上市。

賈元熙介紹，研究統計發現，截至2007年3、4月，中國內地已經有接近400個隨機對照試驗得出了高度一致的結論，均支持他汀的療效?？紤]到醫生需要一定時間來獲知指南，研究團隊將“冗余”的試驗定義為在指南發布后至少一年開始或繼續招募新患者的試驗，也就是說，在2008年4月后，再通過隨機對照試驗重復論證他汀的療效，并無任何創新價值。

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南方周末記者　崔慧瑩

據有關論文稱，在十一年間，國內開展了兩千余項“冗余”的臨床試驗，造成3500例心血管事件，包括近600人死亡。圖為四川內江，醫生正在開展心臟手術?！∫曈X中國　?圖

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而在中國知網等數據庫中，以冠心病、他汀、臨床試驗等幾個關鍵詞進行搜索，不難找到眾多近年來發表的、名稱相近的論文，比如：他汀類聯合心血管藥物治療冠心病的療效觀察、臨床療效分析、療效及血脂水平影響分析等。

南方周末記者隨機抽取的刊發于2015和2019年的三篇文章顯示，在山東省菏澤市某鎮中心衛生院、貴州省安順市某區人民醫院、遼寧省鞍山市某二級醫院，分別有100、76、70例冠心病患者被納入隨機對照試驗：一半人進入常規組，予以常規心血管藥物治療；一半人進入研究組，在服用常規心血管藥物的同時，加用他汀類藥物。

在觀察藥物療效及患者血脂水平后，這些臨床試驗得出了毫無意外的一致結論：他汀類藥物聯合心血管藥物對冠心病療效及血脂水平的改善效果顯著，不僅能改善患者的血脂水平，而且能提高冠心病的治療效果，“值得我院推廣”。

絕大多數“冗余”試驗在中國開展

在中文世界里，研究他汀對冠心病療效的冗余試驗數量之多，遠遠超出了約翰斯·霍普金斯大學研究者的預期。

在長達一年的時間里，研究團隊對PubMed等三個英文書目數據庫，以及中國知網、萬方數據、中國科學技術期刊數據庫等四個中文數據庫進行檢索。在關鍵詞篩選出的七萬多篇論文里，去除重復的論文，再根據題目和摘要去掉不符合研究要求的論文，研究團隊全文閱讀了五千多篇文章，最后得到2577個符合研究需求的臨床試驗記錄，而參與試驗的病人總數更是超過25萬。

其中，在全球使用最為廣泛的英文生物醫學類期刊數據庫PubMed中，同一時期（2008—2019）報告的此類試驗僅有16個。也就是說，絕大多數的“冗余”試驗在中國開展。

“反復驗證一個已經被認可的結論，就好像抄了作業的正確答案，還要花些心思讓解題過程看起來跟標準答案不大一樣?！蔽恼碌淖髡咧?、約翰斯·霍普金斯大學公共衛生學院博士生溫嘉珺說。

更值得注意的是，統計顯示，有超過10萬名進入對照組的病人沒有得到他汀治療，并因此發生了額外的心血管事件3470例，包括559例死亡，973例新發或復發性心肌梗塞等。

“從循證醫學的角度上說，這兩千多項隨機對照試驗的確造成了這些不必要的死亡。我們假設所有的文章都是真實可靠的，作者是負責任有底線的，除非有明確的證據表明這些試驗是偽造的?！辟Z元熙在解釋參與臨床試驗是否導致近600位冠心病患者“枉死”時說。

“論文工廠”批量制造？

為何會出現如此多的“冗余”試驗？研究者發現，所有被納入統計的臨床試驗，均未在正規的臨床試驗注冊系統登記注冊；文章大多發表在中文期刊，質量不高，作者也較多來自鄉鎮衛生院、縣醫院等基層醫院，試驗規模小，成本低廉。

南方周末記者聯系了隨機選取的幾篇相關論文作者，詢問研究動機及臨床試驗真實性，截至發稿前暫未獲得回應。

而導致“冗余”的原因，可能包括部分臨床工作者在科研方面的培訓不足，倫理委員會和研究經費支持機構的失誤，醫學雜志對論文科學性的忽視，臨床試驗注冊的缺失等等。但多位業內人士提到，國內臨床工作者獎懲制度與科研的深度綁定，可能是導致此類“冗余”試驗泛濫的最重要原因。

“中國有六百多萬名醫生工作在從社區、鄉鎮到市縣級的各級醫院，都要求寫論文，就會產生大量‘垃圾（論文）?！焙笠徽f。做科研應出于探索未知的興趣，但國內的醫生晉升職稱機制倒逼著醫生做研究，這可能是部分醫生沒興趣、也沒能力做的事。

“因為論文數量不夠，我至今沒能晉升高級職稱，恐怕要中級職稱退休了?！币晃皇屑壢揍t院心內科主治醫師告訴南方周末記者，早年間他曾花2000元買過一篇論文，但后來由于拖延跟自責，沒有再買過論文，“如果當時更果斷些，應該早就晉升了”。

在該主治醫師所在的城市，除工作年限外，晉升副高級（副主任醫師）還需在國家級期刊上發表至少兩篇論文，晉升正高級（主任醫師）要求更高?！皳伊私?，為了晉升，論文杜撰、抄襲、拼湊等作假行為不在少數。”這位主治醫師認為，尤其對于基層醫師來說，治病救人才是最重要的，不應讓發表論文數量成為“一刀切”的晉升門檻。

在胡大一看來，做一項藥物的臨床試驗，首先要在國內/國際相關機構平臺上登記備案，第二要有倫理審查，第三要有統計學審計，但大量的雜志刊發論文，并不要求具備這些要素。

在國內，各級、各類、各種社會組織主辦的醫學期刊數量龐大，胡大一告訴南方周末記者，如今他仍不時收到代寫、代發學術論文的推銷電話或短信，業內不僅有人情稿、買版面的現象，還有上下游產業鏈的公司提供發論文服務。

面對大量行文邏輯、用詞、試驗方法、結論，甚至數據都非常相似的文章，約翰斯·霍普金斯大學的研究團隊也曾困擾，這些論文是否存在偽造，或是通過“論文工廠”批量制造的可能性。畢竟，這些試驗完全沒有作為臨床證據的價值，發表這類文章可能讓作者、科室、期刊等關聯方獲益，唯獨對患者沒有任何好處。

相比將患者無端置于額外風險甚至導致死亡，如果這些臨床試驗都是并不存在的“假數據”，似乎更容易接受，但暴露出的學術造假問題也更嚴重?！拔覀儧]有實錘的證據，因此在文章中沒有提到這種可能性?！辟Z元熙告訴南方周末記者。

倫理審查不嚴引質疑

目前中國已成為全球開展臨床試驗數量位居前列的國家，如何進一步提高臨床研究的規范性，提升論文的質量，是近年來備受關注的重要內容之一。

1964年公布的《赫爾辛基宣言》被視為臨床研究倫理道德規范的基石。其中規定：“醫學研究只有在受試人群能夠從研究的結果中受益時才能進行?！倍≈委煿谛牟〉寞熜г缫驯粐鴥韧忉t學界公認，冠心病的患者若沒有及時服用，可能會導致嚴重后果。

中國醫學科學院生命倫理學研究中心執行主任翟曉梅告訴南方周末記者，如果醫生們真的做了臨床試驗，論文數據不是捏造的，那么該論文內容如果為真，被納入研究統計的這些臨床試驗可能涉及違反兩條基本的人體臨床試驗倫理原則：在已經證明存在安全有效的方案的情況下，只能進行兩種有效方案效力對比的試驗，而不應進行涉及安慰劑（無效治療方案）的對比試驗；此外，在試驗設計時，必須要考慮是否重復、是否還有價值。

通過倫理委員會的批準，是開展藥物臨床試驗的一項重要前提。而該組織存在的主要目的，就是保護在臨床研究中受試者的權益及安全。約翰斯·霍普金斯大學發表的研究發現，有10%的“冗余”試驗獲得了所在單位倫理委員會的批準。

翟曉梅向南方周末記者表示，如果研究團隊不披露更多此類冗余試驗牽涉的研究項目、相關單位及刊發期刊等細節，將不利于相關方及學界進行調查與核實，“要舉報或投訴學術不端，必須提供更詳細的信息，而不是說僅僅是為了自己發表一篇文章?！?/p>

賈元熙回應稱，盡管這些論文的作者對冗余試驗負有一定責任，但引起這一問題的原因有很多。公布論文清單可能會使輿論過于針對這些論文的作者，而研究的目的并不是指責某些人或者某些單位，所以研究團隊并無計劃具體披露所涉作者、單位、人員、基金、期刊等信息。

“我們希望決策者能夠看到我們的研究，為解決這些問題而有所行動，提高中國醫學科研的質量。”賈元熙說。

“首先是職級晉升的評估體系要改。”胡大一介紹，近些年來國務院、科技部等先后出臺一系列文件，破除“唯論文”傾向。

2020年12月1日，人社部官網也發布了由人社部和國家衛健委共同研究起草的《關于深化衛生專業技術人員職稱制度改革的指導意見（征求意見稿）》，明確提出要科學合理對待論文，在職稱評審和崗位聘任各個環節，不得把論文篇數和SCI（科學引文索引）相關指標作為前置條件和判斷的直接依據，不把論文、科研項目等作為職稱評審的申報條件。

從醫療服務的本質出發，患者滿意度最能反映醫生的技術與服務水平，但這個指標更加難以量化，晉升評定機制如何完善仍需拭目以待。

而規范臨床試驗的實施和監管，僅探索把晉升資格與科研成功“解綁”還不夠。賈元熙認為，加強從事科研工作的臨床工作者的培訓（包括倫理與技能），規范倫理委員會的職能，提高資助機構的專業性，梳理和規范監督中文期刊，強制臨床試驗注冊等改革，可能需要多方協作、多環節共同完善才能推動。

★“反復驗證一個已經被認可的結論，就好像抄了作業的正確答案，還要花些心思讓解題過程看起來跟標準答案不大一樣?！?/p>