預注布托啡諾預防依托咪酯所致肌陣攣效果的Meta分析

劉紅輝，鄧芳文，孫德貴，胡建華，廖國平

(常寧市中醫醫院，湖南 常寧 421500)

依托咪酯是常見麻醉誘導藥，在使用時易引起靜脈炎、溶血、注射痛和肌陣攣。乳劑依托咪酯取代水劑依托咪酯后，靜脈炎、溶血、注射痛等不良反應已基本消失，然而肌陣攣發生率仍高達50%～80%[1-2]。肌陣攣易導致靜脈通路和監測裝置移位，增加機體氧耗和反流誤吸發生率，威脅冠心病、高血壓病、癲癇、顱內動脈瘤等患者的生命，還可能增加一些危重癥患者的氣管插管難度[3]。盡管Voss等[4]研究認為依托咪酯所致肌陣攣是一種癲癇樣發作，但其發生機制仍不明確。目前，用于預防依托咪酯所致肌陣攣的藥物有右美托咪定[5]、羥考酮[6]、咪達唑侖[7]、利多卡因[8]、地佐辛[9]和阿片類藥物[10]等，然而，這些藥物易引起呼吸暫停[11]與胸壁肌肉僵硬等不良反應[12]。布托啡諾是一種混合型阿片受體激動-拮抗劑，主要通過結合和激活κ受體發揮抗肌陣攣作用[13-14]。近年來，不少研究表明[15-20]預注布托啡諾可減少依托咪酯所致的肌陣攣，但尚無確切結論。因此，本文通過Meta分析研究預注布托啡諾預防依托咪酯所致肌陣攣的效果。報告如下。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

計算機檢索PubMed，EMBASE，The Cochrane Library和中國知網，收集預注布托啡諾預防依托咪酯所致肌陣攣的臨床隨機對照試驗(RCT)，檢索時限為1990年1月—2020年2月。檢索詞包括：布托啡諾、依托咪酯、甲芐咪酯、乙咪酯、肌陣攣、肌顫以及butorphanol，etomidate，radenarkon，myoclonus，myoclonic jerking，myoclonus simplex和polymyoclonus等。

1.2 納入和剔除標準

納入標準：國內外于1990年1月—2020年2月發表的預注布托啡諾預防依托咪酯所致肌陣攣的所有隨機對照試驗；研究結局包括以下任一指標：肌陣攣發生率、輕度肌陣攣發生率、中度肌陣攣發生率、重度肌陣攣發生率、惡心嘔吐發生率、頭暈發生率等。剔除標準：重復發表的研究或者不符合上述納入標準的研究。

1.3 文獻篩選和數據提取及質量評價

按照納入與剔除標準進行初篩，然后對可能符合納入標準的文獻進行二次篩選。提取以下內容。第一，基本信息：題目、第一作者、發表時間和例數等；第二，干預措施：干預組治療方案和對照組治療方案等；第三，各項結局指標：肌陣攣發生率、輕度肌陣攣發生率、中度肌陣攣發生率、重度肌陣攣發生率、惡心嘔吐發生率和頭暈發生率等。參考Jadad評分標準[14]評價方法學質量，Jadad評分最高分為7分，≥5 分為高質量，<5 分為低質量。文獻篩選、數據提取及質量評價均由2 名研究者獨立完成并進行交叉核對，如遇分歧雙方討論或參考第三方意見最終達成一致。

1.4 統計學方法

利用Revman 5.3軟件進行Meta分析。采用風險比(RR)及其95%置信區間(CI)為療效統計量。對研究結果間的異質性采用χ2檢驗，檢驗水平為α=0.05。同時采用I2對異質性進行定量分析，當P≥0.05和I2≤50%時，認為研究結果間統計學異質性較小，采用固定效應模型；當P<0.05和I2>50%時，認為研究結果間統計學異質性較大。采用隨機效應模型，并逐一剔除單個研究進行敏感性分析。利用倒漏斗圖檢驗發表偏倚。

2 結 果

2.1 納入文獻

共檢索到文獻65 篇，最終納入6 項隨機對照試驗[15-20]共608 例患者。6 項隨機對照試驗均為2008年以后公開發表，其基本特征見表1。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 對肌陣攣的影響

共納入6 個RCT[15-20]，Meta分析結果顯示：預注布托啡諾組肌陣攣發生率顯著低于對照組[RR=0.14，95%CI(0.10～0.19)(P<0.01](見圖1)；各研究間進行異質性檢驗，結果顯示無異質性(P=0.25，I2=24%)，采用固定效應模型分析。

2.2.2 對輕度肌陣攣的影響

共納入6 個RCT[15-20]，Meta分析結果顯示：預注布托啡諾組的輕度肌陣攣發生率顯著低于對照組[RR=0.40，95%CI(0.24～0.65)，P<0.05](見圖2)；各研究間進行異質性檢驗，結果顯示無異質性(P=0.78，I2=0%)，采用固定效應模型分析。

2.2.3 對中度肌陣攣的影響

共納入6 個RCT[15-20]，Meta分析結果顯示：預注布托啡諾組肌陣攣發生率顯著低于對照組[RR=0.14，95%CI(0.08～0.27)，P<0.01](見圖3)；各研究間進行異質性檢驗，結果顯示無異質性(P=0.57，I2=0%)，采用固定效應模型分析。

2.2.4 對重度肌陣攣的影響

表1 納入研究的基本特征

Study or Subgroup為研究組；Odds Ratio為優勢率；Events為有效例數；Total為總例數；Weight為權重；M-H，Fixed，95%CI為M-H法固定效應模型95%可信區間；Total(95%CI)為95%可信區間；Total events為合計；Heterogeneity為異質性檢驗；Test for overall effect為總體效果檢驗

Study or Subgroup為研究組；Odds Ratio為優勢率；Events為有效例數；Total為總例數；Weight為權重；M-H，Fixed，95%CI為M-H法固定效應模型95%可信區間；Total(95%CI)為95%可信區間；Total events為合計；Heterogeneity為異質性檢驗；Test for overall effect為總體效果檢驗

共納入6 個RCT[15-20]，Meta分析結果顯示：預注布托啡諾組肌陣攣發生率顯著低于對照組[RR=0.04，95%CI(0.01～0.09)，P<0.01](見圖4)；各研究間進行異質性檢驗，結果顯示無異質性(P=0.99，I2=0%)，采用固定效應模型分析。

2.2.5 對惡心嘔吐發生率的影響

Study or Subgroup為研究組；Odds Ratio為優勢率；Events為有效例數；Total為總例數；Weight為權重；M-H，Fixed，95%CI為M-H法固定效應模型95%可信區間；Total(95%CI)為95%可信區間；Total events為合計；Heterogeneity為異質性檢驗；Test for overall effect為總體效果檢驗

Study or Subgroup為研究組；Odds Ratio為優勢率；Events為有效例數；Total為總例數；Weight為權重；M-H，Fixed，95%CI為M-H法固定效應模型95%可信區間；Total(95%CI)為95%可信區間；Total events為合計；Heterogeneity為異質性檢驗；Test for overall effect為總體效果檢驗

共納入4 個RCT[15，18-20]，Meta分析結果顯示：預注布托啡諾組惡心嘔吐發生率與對照組比較，差異無統計學意義[RR=3.00，95%CI(0.32～28.42)，P=0.34](見圖5)；各研究之間進行異質性檢驗，結果顯示無異質性(P=1.00，I2=0%)，采用固定效應模型分析。

2.2.6 對頭暈發生率的影響

共納入4 個RCT[15，18-20]，Meta分析結果顯示：預注布托啡諾組頭暈發生率與對照組相當，差異無統計學意義[RR=7.00，95%CI(0.88～55.98)，P=0.07](見圖6)；各研究間行異質性檢驗，結果顯示無異質性(P=0.78，I2=0%)，采用固定效應模型分析。

2.3 敏感性分析

由于肌陣攣、輕度肌陣攣、中度肌陣攣、重度肌陣攣、惡心嘔吐和頭暈發生率等結局指標的異質性都較小，本研究采用了固定模型進行Meta分析，為排除發表偏倚，在隨機模型下，分別對各結局指標進行Meta分析，發現Meta分析結果均未發生實質性改變(見表2)，提示效應指標評價結果穩定可靠。

3 討 論

本Meta分析最終納入6 項隨機對照試驗，共計608 例患者。結果發現預注布托啡諾組患者的肌陣攣發生率明顯低于對照組，且不同程度的肌陣攣發生率均低于對照組；預注布托啡諾組患者術后惡心嘔吐和頭暈發生率與對照組比較，差異無統計學意義，提示預注布托啡諾能有效預防依托咪酯所致肌陣攣，并降低不同程度肌陣攣發生率，且不增加術后惡心嘔吐和頭暈等不良反應。依托咪酯所致的肌陣攣是誘導麻醉過程中的一個常見并發癥，易對患者生命造成威脅。目前，關于依托咪酯引發肌陣攣的作用機制仍不清楚，較多研究認為依托咪酯所致肌陣攣類似于驚厥性發作，其發生機制也類似于某種癲癇[21]；WANG等[22]研究認為，大劑量依托咪酯可能抑制大腦皮層，從而導致肌陣攣；Kelsaka等[23]研究認為，依托咪酯可能抑制中樞神經網狀激活系統，從而激活γ-氨基丁酸受體，發生自主神經傳導；Li等[24]研究認為性別、年齡和術前焦慮狀況等均為肌陣攣的影響因素。布托啡諾是一種混合型阿片受體激動-拮抗劑，主要通過結合和激活κ受體發揮抗抽搐作用，多年來在臨床上用于預防依托咪酯所致的肌陣攣。與芬太尼、舒芬太尼和瑞芬太尼等μ-阿片受體激動劑相比，布托啡諾對預防依托咪酯所致的肌陣攣效果更好，且能減少呼吸抑制和胸部肌肉僵硬的發生[25]。布托啡諾預防依托咪酯所致肌陣攣的作用機制可能為激動κ受體，與具有抗肌肉陣攣作用的神經遞質系統N-甲基-D-天氡氨酸(NMDA)受體、γ-氨基丁酸、苯二氮卓偶聯受體系統和γ-氨基丁酸受體等發生相互作用，從而發揮預防作用。本Meta分析仍存在一定的局限性：納入研究總樣本量為608 例，樣本量較小；所納入的人群均為中國人；所納入的研究中布托啡諾劑量和觀察期不一致；所納入的研究關于布托啡諾不良反應結局指標如缺氧和吸入等較少，因此，關于布托啡諾預防依托咪酯所致肌陣攣的安全性還值得商榷。上述局限性可能影響Meta分析的可信度。因此，需要更多大樣本量的多中心、隨機化、雙盲對照試驗來進一步證實預注布托啡諾預防依托咪酯所致肌陣攣的效果，同時還需關注布托啡諾的安全性。

Study or Subgroup為研究組；Odds Ratio為優勢率；Events為有效例數；Total為總例數；Weight為權重；M-H，Fixed，95%CI為M-H法固定效應模型95%可信區間；Total(95%CI)為95%可信區間；Total events為合計；Heterogeneity為異質性檢驗；Test for overall effect為總體效果檢驗

Study or Subgroup為研究組；Odds Ratio為優勢率；Events為有效例數；Total為總例數；Weight為權重；M-H，Fixed，95%CI為M-H法固定效應模型95%可信區間；Total(95%CI)為95%可信區間；Total events為合計；Heterogeneity為異質性檢驗；Test for overall effect為總體效果檢驗

表2 納入研究的敏感性分析