慢性下腰痛的腦功能磁共振及動脈自旋標記灌注成像研究進展

牛曉晨，王 澍，戴真煜

南通大學第六附屬醫院影像科，江蘇 鹽城224001

慢性下腰痛（CLBP）是全球殘疾的主要原因之一，且發病率呈逐漸上升趨勢，其終生患病率為60%～70%［1］。約85%的CLBP患者沒有特異性的病因，即沒有任何病理改變或神經侵犯［2］。有研究證實椎間盤源性病變是導致成人發生CLBP最常見的原因，還發現患者的年齡與椎間盤源性起源的幾率呈反比關系［3］。

研究表明，在患有CLBP后，大腦的幾個區域會發生改變，例如基底節和丘腦兩側的灰質顯著增加［4］。為找到更有效的治療方法，需要了解大腦中CLBP的潛在神經生物學改變機制。而且，CLBP患者阿片類藥物使用過量和成癮率明顯增加，更加說明CLBP可能影響了中樞神經。MRI是研究慢性疼痛的潛在機制中最具影響力的新興技術之一，特別是fMRI 和動脈自旋標記（ASL）灌注成像，在神經功能及灌注的異常改變機制的研究中得到廣泛應用。本文將對fMRI和ASL灌注成像這兩種神經影像學新技術在CLBP中的相關基礎和臨床研究進行綜述。

1 fMRI在CLBP中的應用研究

fMRI 又分為靜息態fMRI（rs-fMRI）和任務態fMRI。rs-fMRI因無電離輻射、非侵入性、定位容易、可重復性強等優點而備受關注，它提供了一種間接測量大腦神經元功能活動的方法。任務態fMRI通過施加任務來觀察各腦區功能及灌注的變化，在此基礎上研究神經功能異常改變的機制。最常用的fMRI是基于血氧水平的內源性對比，即血液氧合水平依賴（BOLD）效應，根據大腦局部CBF的變化和有氧/脫氧血紅蛋白的變化速率來推斷神經活動，以響應神經代謝需求。

1.1 rs-fMRI在CLBP中的應用

rs-fMRI能夠顯示慢性疼痛患者腦區內神經活動的細節，包括參與疼痛的腦區的局部一致性（ReHo）、低頻振幅值（ALFF）以及各腦區之間的功能連接性（FC）等。

1.1.1 CLBP患者腦rs-fMRI的FC異常 有學者通過rsfMRI研究視覺網絡（初級、背側和腹側）的FC，發現其在區分CLBP和健康對照組（HC）時準確率高達79.3%，這個結果在獨立的受試者隊列中得到了進一步驗證，準確率達66.7%。他們為進一步證明視覺系統在CLBP病理生理中的作用，應用了多變量模式分析，基于視覺系統FC的變化來區分CLBP和HC，再次驗證了CLBP患者視覺網絡和感覺區域之間的FC增加［5］。也有研究通過多變量模式分析研究了CLBP患者大腦網絡中FC的異常，并發現內側前額葉皮質/前扣帶回皮層緣側部有可能是FC異常的中樞［6］。

由于慢性疼痛會影響認知，有學者通過研究大腦區域認知網絡連接，發現雙側腦島（INS）和背外側前額葉皮質（DLPFC）是CLBP認知相關腦區FC障礙的關鍵節點，而連接性的恢復與疼痛和疼痛相關殘疾的改善有關［7］。INS和DLPFC是大腦中連接最緊密的區域，是整合大腦不同部分信息的“樞紐”［8］。因此，這兩個區域的連接受損可能會對大腦功能產生影響。而有研究者發現，左側DLPFC活動在疼痛治療前是異常的，但在疼痛治療后恢復正常，這說明左側DLPFC的功能改變是可逆的［9］。這表明可以通過治療慢性疼痛來恢復大腦的正常功能。有研究者發現CLBP患者的前扣帶回皮層［10］與其他腦區存在異常FC可能跟長期的CLBP刺激有關，當機體處于CLBP的時間越長，中腦導水管周圍灰質與后島之間的FC就越弱［11］，而另有研究發現前扣帶回皮層與內側前額葉皮質的FC改變跟CLBP的持續時間和程度有關［6］。

1.1.2 CLBP 患者腦rs-fMRI 的ReHo 異常 有研究以ReHo為指標來衡量CLBP患者各腦區內血氧信號波動的情況，ReHo值可反映出各腦區內神經活動的同步性，該研究發現靜息狀態下受試者對疼痛刺激的適應以及鎮痛活動的改變與多個腦區的功能活動異常有關［12］。有學者將CLBP和HC兩組的ReHo值進行比較，分析后發現多個腦區活動異常，左側海馬旁回等腦區ReHo值升高，右側梭狀回等腦區ReHo值降低，得出與文獻［12］相類似的結論［13］。

研究CLBP患者接受不同針刺鎮痛療法后的rs-fMRI發現，ReHo值下降的腦區有左側丘腦、左側中央后回和左側顳中回、右側額上回、中腦，ReHo值升高的為右側額上回和下頂葉、雙側小腦半球扁桃體、左側枕葉梭狀回［14-15］。以上研究表明，為達到不同的鎮痛效果，可改變針刺的穴位和信息傳遞通路，使腦區激活出現異質性。將有、無腎虛的CLBP患者在針刺治療前后的ReHo值進行分組比較，發現CLBP會引起兩組患者腦區不同的活動變化，腦功能可以反映“同病異證”之間的差異。但，也有CLBP患者rs-fMRI的ReHo研究表明，不同穴位的治療方案均能改善疼痛癥狀，且改善程度間無明顯差異［16］。

1.1.3 CLBP患者腦rs-fMRI的ALFF異常 采用ALFF指標分析的突出優點是可以反映各個腦區的自發神經活動強弱，而且也被廣泛應用于偏頭痛等慢性疼痛的腦機制研究［17］。有學者通過對CLBP患者各腦區ALFF的研究，發現各個腦區的功能表現與ALFF值的改變具有相關性，例如研究中發現左側島葉ALFF值增高，因島葉與感覺、情感、認知、情緒調節有關，繼而得出患者出現不良情緒可能與左側島葉ALFF值增高有關［18］。

1.1.4 CLBP患者腦rs-fMRI的默認模式網絡（DMN）異常與疼痛和認知有關的一個重要網絡是DMN，rsfMRI顯示出CLBP患者存在異常的DMN連接，于是有研究者探討了CLBP對DMN的影響，以及在針刺治療后DMN的連接性改變是否逆轉以及如何逆轉［19］。研究發現，與HC相比，CLBP患者在靜息狀態下DMN連接出現異常的區域包括DLPFC、內側前額葉皮質、前扣帶回皮層和楔前葉，經針刺治療后恢復正常。此外，臨床疼痛的減輕程度與DMN連接性的增加呈正相關。楊玉嬋等則是在CLBP 的基礎上，研究推拿治療前后DMN的連接性差異，發現與DMN存在異常FC的腦區主要集中在左側大腦半球，而之前的研究顯示左側大腦半球參與疼痛情緒和情感的處理，這說明了推拿緩解疼痛與感知覺、認知和情緒相關腦區活動有關［20］。

1.2 任務態fMRI在CLBP中的應用

有學者讓CLBP患者做一次加劇背痛的動作（如腳趾觸摸、背弓和小關節負荷扭動），并將其疼痛加重前后的BOLD數據進行比較，研究了初級軀體感覺皮層（S1）的背部與大腦其它部分的FC，通過與額島皮質的S1反向FC增加以及與S1皮質的非背部區FC減少，可以區分疼痛加重前后［21］。有研究通過快速袖帶對左側腓腸肌進行疼痛刺激2 min，研究腹側被蓋區與內側前額葉皮質、緣側部前扣帶回皮層與內側前額葉皮質之間的FC，發現刺激后的中腦皮層和中腦邊緣的FC增加［22］。

分析對CLBP患者腰部進行疼痛刺激后各腦區的BOLD 信號，與HC 相比較，發現CLBP 患者在右側INS、輔助運動區和后扣帶回皮質表現為激活增強［23］。而另有研究在對有、無精神問題的CLBP患者進行分類的基礎上，讓患者在MRI掃描儀上俯臥，使其左下背部受到機械刺激，在成像過程中刺激30 s之后休息30 s、循環3次，采集各腦區的BOLD信號［24］。他們發現伏隔核活動異常，有精神問題的CLBP患者與無精神問題的患者相比，伏隔核的激活程度較低，從而得出CLBP患者精神問題的持續存在可能與伏隔核功能障礙有關的結論。有學者則對受試者左拇指進行加壓刺激（疼痛刺激2 s、休息14 s），測量CLBP患者在急性疼痛刺激前后各腦區的BOLD信號變化，其中CLBP組的前扣帶回皮層、額中上回的BOLD信號增加；HC的額極、旁扣帶區的BOLD信號增加［25］。

有研究分析比較了疼痛加重前后的FC和丘腦皮質網絡的動態變化［26］，在患者進行加劇疼痛的動作后將疼痛強度進行評級從而得到一個平均疼痛等級，更頻繁（約75%的出現率）和稀疏連接的動態功能網絡連通性為狀態1，不太頻繁（約25%的出現率）和更強連接的動態功能網絡連通性為狀態2。該研究表明自發性背痛增加只改變狀態1的丘腦皮質網絡腹外/后外側核和中央后回/DMN，而不改變狀態2。有學者將針灸針與電針儀連接后刺激委中穴和大腸俞穴（通電60 s、關閉120 s，共900 s）后得到腦區的激活情況，其中負激活腦區多與大腦的DMN直接相關，提示這2個穴有可能抑制相關腦區功能［27］。該研究還發現被激活的腦區主要分布在體感皮層后部、頂葉皮質頂部、視覺皮層前方、額葉中央前回前端、顳葉外側溝的邊沿處、島葉及緣上回。

記錄CLBP患者掃描前的VAS值，掃描后進行10～15 min可加劇疼痛的動作，使得VAS值提高約30%再進行第2次掃描。在ALFF的分析下，將CLBP和HC對比中差異顯著的腦區作為感興趣區，研究發現疼痛增加時，受試者邊緣區域的ALFF增加，中央旁小葉/輔助運動區的ALFF值增加，而中央旁小葉/輔助運動區也是唯一能區分CLBP和HC的區域［28］。

研究者在受試者第4腰椎棘突水平右側附近的腰部肌肉內植入留置軟管，將0.3 mL 5%的高滲鹽水注入，30秒后開始掃描采集比率ALFF（fALFF）值［29］，分析發現fALFF值增高的腦區包括右側海馬旁回、雙側額下回和小腦半球扁桃體，fALFF值降低的腦區包括雙側枕葉、左側S1、右側后扣帶回皮質和額上回，CLBP狀態下目測類比疼痛值與右側額下回的fALFF值成正比，與左側枕葉、S1成反比，說明在疼痛刺激下，機體的情緒改變、認知可能與腦的功能活動差異有關。

2 ASL灌注成像在CLBP中的應用研究

ASL是近幾年才應用于疼痛領域研究的一項新的MRI技術，反映了組織血流灌注。它在掃描平面區域將動脈血中的水氫質子作為內源性示蹤劑，對其進行反轉標記，通過標記后延遲時間的掃描圖像與標記時的掃描圖像進行剪影，從而檢測CBF［30］。近年來，根據時間編碼的多標記后延遲時間偽連續ASL序列將原先ASL序列的缺點進行了改進和優化，將多個不同的標記后延遲時間編碼到一次掃描中，得到更精確的CBF、動脈傳輸時間、腦血容量等多種血流灌注信息的同時極大地減少了掃描時間［31-34］。ASL的掃描和后處理操作簡單，無電離輻射，可重復性強，不需要注射外源性對比劑，是完全無創的腦灌注成像技術。

有學者用偽連續ASL測定全腦局部CBF，把CLBP患者疼痛加重前后的數據進行比較，通過流向皮質下和皮質結構的血流增加和流向S1非背側的血流減少，將局部CBF分為高臨床疼痛狀態和低臨床疼痛狀態［21］。也有人在偽連續ASL的研究數據中發現，在受到傷害性疼痛刺激后，前扣帶回皮層、前INS、額極、后扣帶回皮質、海馬和楔前葉的CBF均有增加，并且DMN的海馬、楔前葉、后扣帶回皮質的CBF顯著增加［35］。

既往研究通過研究在脈沖ASL下的不同疼痛狀態時的局部CBF，發現疼痛的變化和局部CBF的變化之間可能缺乏線性關系，因為當疼痛的變化＜30%時，沒有看到局部CBF有顯著變化［36］。他們還發現丘腦、PFC和后扣帶回皮質的CBF的增加以及與額島皮質的初級軀體感覺連接的增加有可能與疼痛的增加有關。有研究也得出類似結論，即與HC相比，CLBP患者中背痛的加重更強的激活了皮質而且增加了局部CBF［37］。

有學者觀察比較了CLBP和HC兩組在加劇疼痛程度前后的腦連通性變化［38］，評估了實驗性的臨床疼痛加重對DMN連通性的影響，使用ASL數據進行連通性分析，結果顯示，臨床疼痛程度越高，與INS的連通性越強，與前扣帶回皮層前膝部的連通性越低。最終發現DMN的連通性編碼了臨床疼痛的嚴重程度，組內受試者對這種疼痛的加重非常敏感。

3 總結與展望

目前的研究成果不僅為CLBP病理生理機制的闡明提供了基礎，也為CLBP的早期診斷帶來了新的方向。雖然研究表明中樞神經系統參與了CLBP的發展，但CLBP導致中樞神經系統的腦功能及灌注改變的機制尚未研究清楚，其腦功能網絡和灌注研究有待進一步深入。ASL技術雖有許多優點，但血流通過時間不穩定、磁化傳遞效應等因素可能會使得CBF 不準確，CLBP的功能影像學研究方法和技術仍需要完善。而且CLBP的現有研究樣本量較小，未來需要大樣本的研究。目前多為橫斷面研究，針對CLBP的縱向隨訪研究較為缺乏，無法提供大腦隨時間發生的縱向變化依據，所以在將來的研究中可重點進行CLBP的縱向研究。