黃芪桂枝五物湯治療糖尿病周圍神經病變氣虛血瘀證Meta分析

周萍，鄭承紅，2

1 湖北中醫藥大學 湖北武漢 430065

2 武漢市中醫醫院 湖北武漢 430014

糖尿病周圍神經病變（Diabetic Peripheral Neuropathy，DPN）是糖尿病常見的慢性并發癥之一，是指在糖尿病診斷之時或之后出現的神經病變，發病率為30%～90%，臨床表現為肢體麻木、疼痛，肌肉無力和萎縮以及腱反射減弱或消失等[1-2]。其發病機制尚不明確，普遍認為其發生與代謝紊亂、血管病變、神經生長因子減少、自身免疫功能、遺傳因素以及血液流變性改變等多種因素相互作用有關，西醫治療缺乏特異性，以控制血糖，營養、修復神經，抗氧化應激，改善微循環，改善代謝紊亂等治療為主，常運用甲鈷胺、依帕司他、貝前列腺素鈉等藥物[1]，其治療副作用較多。現已有較多黃芪桂枝五物湯治療DPN（氣虛血瘀證）的臨床試驗，且在治療上具有優勢，本文通過文獻檢索，對黃芪桂枝五物湯治療糖尿病周圍神經病變（氣虛血瘀證），從臨床療效、神經傳導速度、空腹血糖、餐后2h血糖方面進行分析，并對其安全性進行評價，為臨床運用提供循證依據。

資料與方法

1 文獻納入標準

1.1 研究類型 臨床隨機對照試驗或臨床半隨機對照試驗。

1.2 納入標準 西醫按照《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》[1]制定納入標準：①有糖尿病病史；②在診斷糖尿病時或之后出現的神經病變；③有臨床癥狀（疼痛、麻木、感覺異常等）者，5項檢查（踝反射、針刺痛覺、震動覺、壓力覺、溫度覺）中任1項異常或肌電圖顯示神經傳導功能異常；無臨床癥狀者，5項檢查中任2項異常；④排除其他疾病引起的神經病變。無年齡、性別限制。

中醫符合《糖尿病周圍神經病變中醫診療指南（2016年版）》[2]中氣虛血瘀的表現：肢體無力麻木，肢末多刺痛，以下肢為主，夜間痛甚，神疲倦怠，少氣懶言，動則汗出，舌質淡暗，或有瘀點，苔薄白，脈細澀。需同時符合西醫、中醫納入標準。

1.3 干預措施 基礎治療（控制飲食、降糖等）兩組基本一致，對照組予以基礎治療或加用甲鈷胺、維生素B、前列地爾等西藥營養神經治療，治療組在對照組的基礎上加用黃芪桂枝五物湯加減治療或單用黃芪桂枝五物湯，療程不限。

1.4 結局指標 ①臨床療效：板頂標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[4]擬定。顯效： 癥狀明顯好轉或消失，跟、膝腱反射明顯改善或恢復正常，神經電生理檢查顯示感覺神經傳導速度及運動神經傳導速度較前增加≥5m/s；有效：癥狀有改善，跟、膝腱反射有所改善，神經傳導速度較前有所增加，神經電生理感覺神經傳導速度及運動神經傳導速度較前增加＜5m/s；無效： 癥狀無改善，跟、膝腱反射無改善，神經傳導速度無變化。總有效率（%）= （顯效例數+有效例數）/總例數×100%；②正中神經（運動纖維）傳導速度；③正中神經（感覺纖維）傳導速度；④腓總神經（運動纖維）傳導速度；⑤空腹血糖；⑥餐后2h血糖；⑦不良反應。

2 文獻排除標準

①診斷標準不明；②治療組聯合針灸、中藥足浴、中藥熏蒸、穴位注射、高壓氧等其他外治法或中藥非口服；③治療組聯合黃芪桂枝五物湯以外的其他中藥湯劑或中成藥，或者聯用與對照組不同的西藥；④對照組運用黃芪桂枝五物湯治療；⑤綜述、個案、醫案、臨床經驗、系統評價、動物實驗、重復發表、無法獲得全文的文獻。

3 檢索方法

以中文檢索詞“黃芪桂枝五物湯”“糖尿病周圍神經病變”為關鍵詞，英文檢索詞：#1 Diabetic Peripheral Neuropathy、#2 Diabetic Peripheral Neuropathies、#3 DPN、#4 huangqiguizhiwuwu Tang、#5 huang-qigui-zhi-wu-wu Tang、#6 huangqiguizhiwuwu decoction、#8HQGZWWT，英文檢索式為： （#1 OR #2 OR#3） AND（#4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #8），語言限定為中文、英文，檢索中國知網（CNKI）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、維普全文數據庫（VIP）、萬方醫學網、PubMed，檢索至2020年4月正式發表的黃芪桂枝五物湯治療糖尿病周圍神經病變的文獻。

4 質量評價

運用Cochrane風險偏倚評估工具進行評價，從選擇偏倚、實施偏倚、測量偏倚、失訪偏倚、發表偏倚、其他偏倚六個方面進行評價[5]。

5 資料收集與統計分析

兩名研究員獨立收集數據，如有分歧，則與第三方進行討論。資料提取：作者、發表年份、總例數、干預措施、療程、結局指標、不良反應。采用RevMan 5.3軟件進行Meta 分析。判斷文獻資料類型：二分類變量資料采用優勢比（OR）或相對危險度（RR）與95%的可信區間估計，數值變量資料采用標準化均數差（SMD）或均數差（WD）及其95%可信區間估計。采用Q檢驗進行異質性檢驗，當各研究具有同質性（P≥0.1，I2＜50%）時，選擇固定效應模型；各研究不具有同質性（P≤0.1，I2≥50%），選擇隨機效應模型。發表偏倚采用漏斗圖表示。

結 果

1 檢索結果

按檢索式檢索，共檢索1139篇文獻，其中中文文獻1135篇，英文文獻4篇。包括CNKI：343篇，CBM：260篇，VIP：238篇，萬方醫學：298篇，Pubmed：0篇。排除不符合診斷標準，或診斷標準不明共528篇，聯合針灸、足浴等外治法共138篇，治療組聯用其他中藥其他中藥、中成藥或聯用與對照組不同的西藥共99篇，不符合干預措施，對照組運用黃芪桂枝五物湯17篇，非隨機或半隨機對照試驗共57篇，綜述、個案、醫案、經驗、系統評價共200篇，動物實驗26篇，無法獲得全文18篇。無結局指標1例，重復發表：15篇，擬納入文獻重復26篇。最后納入文獻14篇。

2 納入文獻特征

14篇文獻均為中文文獻，其中2篇為學位論文，共1062例患者，實驗組532例，對照組530例。10篇文獻[6-15]實驗組采用黃芪桂枝五物湯加對照組西藥治療，對照組采用西藥治療（甲鈷胺、維生素B1等），4篇文獻[16-19]實驗組單用黃芪桂枝五物湯治療，對照組采用西藥治療。見表1。

臨床療效②正中神經（運動纖維）傳導速度③正中神經（感覺纖維）傳導速度④腓總神經（運動纖維）傳導速度⑤空腹血糖⑥餐后2h血糖

3 納入文獻質量評價

14篇文獻中4篇為隨機對照試驗，3篇文獻[9，10，19]采用隨機數字表法分組，1篇文獻[15]運用入院順序抽簽分組，10篇文獻半隨機對照試驗，其中3篇文獻[7，17，18]按就診順序分組，7篇文獻[6，8，11-14，16]描述為隨機分組，未說明具體隨機方式。2篇文獻[6，19]提及了單盲，但未描述具體方法，1篇文獻[15]描述了無退出、脫落病例。見圖1、圖2。

圖1 偏倚風險圖

4 meta分析

4.1 臨床療效 納入15篇文獻中，10篇文獻[6，8-16]報告了臨床療效，實驗組372例，對照組370例，異質性檢驗：P=1.00，I2=0%，表明各研究組間具有同質性，采用固定效應模型，分析得：OR=3.94，95%CI（2.52，6.14），Z=6.03，P＜0.00001，2組具有統計學差異，表明黃芪桂枝五物湯對提高DPN臨床療效明顯。見圖3 。

表1 納入文獻基本信息

圖2 偏倚風險總結圖

4.2 正中神經（運動纖維）傳導速度 納入文獻中，3篇文獻[13，16，19]描述了正中神經（運動纖維）傳導速度，實驗組例165，對照組163例，異質性檢驗：P=0.004，I2=82%，表明各研究組間存在異質性，采用隨機效應模型，結果顯示：MD=6.53，95%CI（4.22，8.83），Z=5.55，P＜0.00001，2組差異具有統計學意義。表明黃芪桂枝五物湯可提高正中神經（運動纖維）傳導速度。見圖4。

4.3 正中神經（感覺纖維）傳導速度 納入文獻中，3篇文獻[13，16，19]報道了正中神經（感覺纖維）傳導速度，實驗組165例，對照組163例，異質性檢驗：P＜0.00001，I2=98%，說明研究組間存在異質性，選用隨機效應模型，結果顯示：MD=10.97，95%CI（1.23，20.35），Z=2.21，P=0.03＜0.05，2組間差異均有統計學意義，表明黃芪桂枝五物湯治療DPN可提高正中神經（感覺纖維）傳導速度。見圖5。

圖3 臨床療效

圖4 正中神經（運動纖維）傳導速度

圖5 正中神經（感覺纖維）傳導速度

4.4 腓總神經（運動纖維）傳導速度 4篇文獻[9-11，19]描述了腓總神經（運動纖維）傳導速度，實驗組179例，對照組179例，異質性檢驗：P＜0.00001，I2=90%，表明研究組間存在異質性，選用隨機效應模型，分析顯示：MD=3.84，95%CI（0.48，7.20），Z=2.24，P=0.02＜0.05，2組間差異具有統計學意義，表明黃芪桂枝五物湯可提高腓總神經（運動纖維）傳導速度。見圖6。

圖6 腓總神經（運動纖維）傳導速度

4.5 空腹血糖 4篇文獻[7，16-18]描述了空腹血糖的情況，實驗組112例，對照組110例，異質性檢驗：P=0.001，I2=81%，說明各研究組間存在異質性，采用隨機效應模型，結果顯示：MD=-0.49，95%CI（-1.14，0.17），Z=1.45，P=0.15＞0.05，統計學無明顯差異，提示黃芪桂枝五物湯在降低空腹血糖方面，與對照組療效相當。見圖7。

4.6 餐后2h血糖 4篇文獻[7，16-18]報道了餐后血糖，實驗組例，對照組例，異質性分析顯示：P＜0.0001，I2=86%，各研究組間存在異質性，采用隨機效應模型，結果顯示：MD=-0.71，95%CI（-1.51，0.09），Z=1.74，P=0.08＞0.05，統計學無明顯差異，說明黃芪桂枝五物湯治療糖尿病周圍神經病變，在降低餐后2h血糖方面療效相當。見圖8。

圖7 空腹血糖

圖8 餐后2h血糖

5 不良反應

納入文獻中，6篇文獻[6，7，10，15，17，18]描述了不良反應的情況，均未發現不良反應，表示服藥之后血、尿常規及肝功能檢測未發現明顯變化，兩組間無明顯差異性[6]。表明臨床運用中黃芪桂枝五物湯是安全的。

6 發表偏倚

選取臨床療效10篇文獻進行漏斗圖分析，可見漏斗圖不對稱，可能與發表偏倚，納入研究數量較少等相關。見圖9。

圖9 漏斗圖

討 論

1 結果分析

多數醫家認為本病可歸屬為中醫學“血痹”范疇，為本虛標實之證，本虛為氣虛、陰虛，漸至陰陽兩虛，標實為瘀血，痰濁等[3]。黃芪桂枝五物湯出自《金匱要略》曰：“血痹陰陽俱微，寸口關微上，尺中小緊，外證身體不仁，如風痹狀，黃芪桂枝五物湯主之”，為治療血痹代表方，具有益氣養血，活血通絡之功，可用于治療DPN（氣虛血瘀證）。黃芪桂枝五物湯由桂枝湯去甘草，倍生姜并加黃芪而成，甘草雖可緩和藥性，亦有留邪之患，故去之[20]，其中黃芪甘溫益氣，補本虛，桂枝散風寒而溫經通痹，黃芪與桂枝相配，益氣通經，相輔相成，芍藥養血和營，緩急止痛，生姜辛溫，助桂枝溫經行痹，大棗甘溫，助黃芪益氣，資芍藥和血，全方共奏益氣養血，活血通絡之功。

現代藥理學研究顯示[21]，黃芪桂枝五物湯的作用與 TNF signaling pathway，Toll-like receptor signaling pathway 等信號通路有關，可能保護神經纖維，減少疼痛產生，改善微循環、神經細胞缺氧，從而達到治療DPN的目的。

本研究納入14篇文獻，均符合本研究納入標準，并且對納入對象的年齡、性別、糖尿病病程等基線一致性進行分析，具有可比性，Meta分析結果顯示，用黃芪桂枝五物湯治療糖尿病周圍神經病變，可提高臨床療效、正中神經（運動纖維）、正中神經（感覺纖維）、腓總神經（運動神經）傳導速度，且未有不良反應發生的報道，在臨床運用中是安全的，空腹血糖、餐后2h血糖兩者療效相當。本文從中醫辨證論治出發，系統評價了黃芪桂枝五物湯治療糖尿病周圍神經病變（氣虛血瘀證）的安全性和療效，對于中醫藥的精準運用提供了更好地循證依據。

2 局限性及展望

本文納入研究中：①僅有4篇為隨機對照試驗，3篇按照就診順序分組，選擇偏倚風險為高風險，其余未描述隨機方式，存在偏倚風險的可能，2篇文獻描述了單盲，但未描述具體設盲的方式，1篇文獻描述了無失訪退出，均未對分配隱藏、實施偏倚、測量偏倚進行描述；②納入文獻具體治療措施，療程存在差異，神經傳導速度測量上左右側未說明，使各研究間存在異質性；③納入文獻均為中文文獻，缺乏外文文獻納入。本研究顯示，黃芪桂枝五物湯治療糖尿病周圍神經病變療效、提高神經傳導速度上確有優勢，但現有文獻方法學質量不高，期待更為嚴格地多中心，大樣本，高質量的臨床隨機對照雙盲試驗進一步驗證。