肺癌患者腸道菌群與免疫治療的相關性

張博昊

摘要：世界衛生組織國際癌癥研究機構最新數據表明，2020年肺癌在全球所有癌癥中發病率第2，死亡率第1，中國所有肺癌患者中僅五分之一的患者在確診后存活高于5年。隨著新的化療藥物、靶向藥物的出現，平均中位生存時間較前延長，但晚期患者的生存率仍無明顯改善。近年來，免疫治療發展迅速，在肺癌治療中觀察到較好的療效，也出現了不同程度的免疫不良反應，文章將對免疫治療在晚期非小細胞肺癌患者的應用及非小細胞肺癌患者腸道菌群與免疫治療的相關性兩個方面進行論述。

關鍵詞：腸道菌群;免疫治療;非小細胞肺癌;PDL-1。

【中圖分類號】R734.2 ? ? ? ? ? ? 【文獻標識碼】A ? ? ? ? ? ? 【文章編號】2107-2306（2021）18--01

免疫治療在晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的應用

帕博利珠單抗及納武單抗都是通過阻斷程序性死亡蛋白1（PDL-1）來調節T細胞活化的重組IgG4單克隆抗體，最初被批準用于黑色素瘤，隨后兩者的適應證逐步擴展。CHECKMATE-017實驗通過對納武單抗及多西紫杉醇組的中位生存期的對比初步指出了PDL-1在非小細胞肺癌治療中的療效，[1]隨后，2021年3月份發布了Checkmate017/057實驗5年隨訪結果：5年合并總生存率分別為13.4%和2.6%，5年PFS分別為8%和0%，其進一步論證了非小細胞肺癌患者在免疫治療方面的獲益，且5年無新增不良事件[2]。

KEYNOTE-189通過對初診的616名晚期非鱗狀小細胞肺癌患者的總生存期的對比分析認為在培美曲塞聯合順鉑的標準方案中添加帕博利珠單抗可顯著延長其總生存期及無疾病進展期。[3]之后KEYNOTE-407實驗通過559位初治的轉移性鱗狀小細胞肺癌（NSCLC）患者對比帕博利珠單抗及安慰劑組治療同樣得出了類似結論。[4]

以上多組實驗均得出免疫檢查點抑制劑對于非小細胞肺癌治療方面的證據，經過多年實驗研究，NCCN、CSCO、ESCO等權威指南均將免疫治療作為非小細胞肺癌抗腫瘤治療IA類推薦，但在日漸增長的免疫治療中我們逐步發現免疫相關不良反應的多樣性[5]。且在這項多中心研究中免疫相關不良反應的發生與患者的生存率呈負相關。[6]為獲得更好的免疫治療療效，研究者開始關注PD-L1的表達、t細胞單克隆受體、TMB、ctDNA等可預測性的生物標志物來優化患者獲益，降低聯合治療的毒性風險同時進一步指導聯合治療，延長患者生存率。其中，腸道微生物代謝組中發生的代謝變化被認為是影響免疫治療反應的一個潛在因素。

腸道菌群與免疫治療的相關性

人類的免疫系統能夠耐受正常的腸道微生物群，同時保證對入侵的病原體進行免疫監測。在我們人類的腸道中有一百萬億個微生物定居，腸道菌群與宿主維持著互利互惠的平衡，對人體的代謝、內分泌、神經系統及免疫系統造成影響。現在有越來越多的證據支持微生物組在應對癌癥治療中的作用，特別是對不同癌癥類型的免疫檢查點封鎖的反應。同時，腸-肺軸理論也闡釋了肺癌的發生、發展和治療均與腸道菌群有密不可分的關系。[7]

羅馬智慧大學對11例行抗pd -1納武單抗二線治療的非小細胞肺癌（NSCLC）患者的腸道微生物進行分析，初步數據表明：腸道微生物在影響免疫治療應答方面具有重要作用。[8]與無應答的肺癌患者相比，應答的肺癌患者的糞便培養顯示出明顯更高的黏液產生。在分析富含這些共棲物的患者的全身免疫反應時，在循環系統中有更高頻率的效應細胞CD4+和CD8+ T細胞以及CD8+ T細胞在腫瘤中浸潤。[9]我國上海胸科醫院的研究，通過對37例接受納武單抗治療的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者糞便研究，發現具有良好腸道微生物組的患者（如具有高多樣性的患者）在表現出增強的記憶T細胞和自然殺傷細胞特征，這些闡明了免疫治療對腸道微生物菌群的影響。[10-11]

腸道中有一小部分菌群對于免疫治療的療效相關，Katayama等人的研究表明肺癌患者腸道內乳酸菌屬和梭菌屬含量與免疫治療療效正相關。[12]Sivan等通過小鼠模型闡述了雙歧桿菌能夠提高PD-L1抑制劑治療黑色素瘤的效果，并表示聯合使用幾乎可以完全阻止腫瘤生長。[13]盡管有更多研究證實了腸道菌群對非小細胞肺癌癌癥患者ICIs的影響，由于腸道微生物受飲食、藥物、種族等各類因素影響，極易發生改變。腸道微生物群是否可以作為晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的ICI療效的生物標志物仍是未知的。

近期東京癌癥和傳染病中心收集了70例日本晚期NSCLC患者接受過抗PD -1/PD-L1抗體作為一線治療的基線糞便樣本，結果表明接受免疫檢查點抑制劑前抗生素治療的患者在基線時alpha-多樣性較低，瘤胃球菌科ucg13和Agathobacter的明顯不足。在分析無抗生素治療的患者時，alpha-多樣性與總生存率相關。此外，瘤胃球菌科UCG 13和Agathobacter在良好的ORR和PFS>6個月的患者中富集。瘤胃球菌科UCG 13在OS〉患者12個月時富集。在經歷低級別和高級別的患者中觀察到腸道微生物群的差異，證明了抗生素對腸道微生物群造成的負面影響，并確定了對免疫檢查點抑制劑可能有良好反應的患者的細菌群落。[14]在我國也相似實驗證明了同樣的有益微生物群。但非小細胞肺癌晚期患者一般狀況較差，惡病質，免疫力偏低，臨床上經常應用抗生素進行抗感染治療，抗生素的應用可能出引起腸道菌群部落的改變從而影響翻譯治療的療效。一項關于14篇文獻共2505例非小細胞肺癌患者的Meta分析結果顯示，抗生素的應用可顯著縮短免疫檢查點抑制劑治療的PFS，當然該項研究數據患者分期，抗生素使用時期及使用時間等異質性較大，還需進一步論證。[15]Mries等人證實給小鼠注射萬古霉素時，可增加CTLA-4阻滯劑的強度，從而影響免疫治療的療效。[16]Dubins等人了解到抗生素的使用對檢查點阻斷反應或潛在預測關聯沒有影響[17]。A8E592C1-D0C2-4382-8B1C-ADDAAD38E8D2

問題與展望

目前沒有明確的生物標志物可以預測免疫治療的療效，且免疫檢查點抑制劑藥品價格對很多患者來說花費較大，免疫治療聯合其他治療方法（ 如放療、靶向治療等） 的可能獲益及不良反應難以取舍，但與既往的放化療及靶向治療相比仍具有相對優勢，且在不同層面改善了患者的生活質量。過去幾年來，在論證了腸道菌群與非小細胞肺癌免疫治療的可能關系后，為進一步提高免疫治療療效，針對腸道菌群展開了不同的改善方案。其中，益生菌[18]和菌群移植是經FDA批準的有效方法。但多項實驗的矛盾性在多項癌種中均有體現，而菌群移植及口服益生菌等方案目前現有的證據級別較低，且缺乏可靠數據，針對肺癌中的腸道菌群研究需要更精準設計及準備。

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作者簡介：張博昊，1990年03月28日，女，漢，陜西 ?西安A8E592C1-D0C2-4382-8B1C-ADDAAD38E8D2