維生素D聯合阿奇霉素序貫療法對支原體肺炎的效果

劉媛媛，袁伯穩，王海波(.南通大學附屬海安醫院兒科，海安 6600；.南通大學附屬海安醫院ICU，海安 6600)

支原體肺炎(MPP)是臨床兒科常見的下呼吸道感染疾病，是由于肺炎支原體導致肺部發生急性炎癥。抑制性卡巴蛋白-α(IκB-α)是核因子κB的抑制蛋白，參與調節核因子κB亞細胞定位的重要過程[1]。研究表明，核因子κB信號通路不穩定在炎癥疾病中發揮重要作用。在MPP患兒體內存在一定炎癥反應，患兒自身免疫功能會發揮抗炎作用，增加免疫因子，常以白細胞介素-3 (IL-3)、血清免疫球蛋白等水平升高為主，患兒經治療后上述指標均降低直至恢復正常，故IL-3可作為評估MPP感染和治療的有效指標[2-3]。阿奇霉素因其具有半衰期長、耐藥性強及生物利用度高等特點，是目前治療MPP的首選藥物[4]。維生素D能誘發機體參與肺部感染免疫應答機制，減少炎癥反應[5]。因此為改善治療現狀，本研究重點探討維生素D聯合阿奇霉素序貫療法對支原體肺炎患兒IκB-α、IL-3水平的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取MPP患兒(<12周歲)117例。納入標準：(1)符合《諸福棠實用兒科學(第7版)(上下)(精)》[6]中MPP診斷標準；(2)年齡在2～10歲之間；(3)未接受過與研究中類似藥物治療；(4)患兒監護人簽署知情同意書。排除標準：(1)存在肝、腎等重要器官嚴重損傷；(2)合并其他支氣管或肺部疾病；(3)凝血功能異常；(4)對維生素D或阿奇霉素過敏。分組方法采用隨機數字表法，觀察組:57例，男34例，女23例，年齡為5～12歲，平均(8.18±2.15) 歲，病程為1～7 d，平均(4.76±1.74) d；對照組:60例，男34例，女26例，年齡為5～12歲，平均(8.22±2.19) 歲，病程為1～8 d，平均(4.72±1.75) d。2組患兒上述一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 2組患兒均進行平喘、化痰、止咳等常規治療。在常規治療基礎上，對照組給予阿奇霉素注射液(東北制藥集團股份有限公司，規格：0.25 g)，靜脈滴注，劑量為10 mg·kg-1·d-1，每日1次，連續靜脈滴注5 d后，停藥4 d后改為阿奇霉素干混懸劑(輝瑞制藥有限公司，規格：0.1 g)，口服，劑量為10 mg·kg-1·d-1，每日1次，連續服用3 d后停藥。觀察組在對照組治療的基礎上加用星鯊維生素D滴劑(國藥控股星鯊制藥(廈門)有限公司，規格：400 IU)，口服，400 IU·次-1，每日1次，治療2周。

1.3觀察指標 (1)臨床療效：參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]評估，顯效：發熱消退，咳嗽減少，無肺部濕啰音出現，肺部炎癥好轉；有效：體溫正常，咳嗽、肺部濕啰音、肺部炎癥均改善；無效：上述情況無明顯變化。總有效率=(顯效例數+有效例數)÷總例數×100%；(2)肺功能評估：治療前后采用老優(上海)儀器設備有限公司生產的BTL肺功能檢測儀檢測用力呼氣肺活量占預計值百分比(FVC%)、用力呼氣肺活量1秒量占預計值百分比(FEV1%)，計算FEV1/FVC值。(3)炎性因子與IκB-α水平檢測：治療前后，采集患者3 mL空腹靜脈血，送至檢驗科分離血清，采用酶聯免疫(ELISA)法檢測超敏C反應蛋白(Hs-CRP)、肺表面活性蛋白(SP-A)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、IL-3水平。采用蛋白印跡法檢測血漿中IκB-α表達水平。(4)T 細胞亞群檢測：采血同上。采用由貝克曼庫爾特生產的CytoFLEX流式細胞儀檢測T 細胞亞群(CD4+、CD8+)，并計算CD4+/CD8+。(5)凝血功能檢測：采血同上，采用由南京貝登醫療股份有限公司生產的C2000-A全自動凝血儀檢測凝血酶時間(TT)、血漿凝血酶原時間(PT)、活化凝血酶時間(APTT)和纖維蛋白原(FIB)水平。(6)記錄體溫恢復時間、啰音消失時間、咳嗽好轉時間。(7)記錄不良反應。

2 結果

2.1臨床療效比較 治療后觀察組總有效率(96.49%)高于對照組(83.33%)，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 臨床療效比較Tab.1 Comparison of clinical efficacy

2.22組肺功能比較 2組治療后FVC%、FEV1%和FEV1/FVC均改善，且觀察組FVC%、FEV1%和FEV1/FVC均大于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組肺功能比較Tab.2 Comparison of lung function between the 2 groups

2.32組炎性因子與IκB-α水平比較 2組治療后Hs-CRP、SP-A、TNF-α、IL-3和IκB-α均降低，觀察組Hs-CRP、TNF-α、IκB-α低于對照組，SP-A和IL-3高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組炎性因子與IκB-α表達比較Tab.3 Comparison of inflammatory factors and IκB-α expression between the 2 groups

2.42組T 細胞亞群比較 2組治療前CD4+、CD8+和CD4+/CD8+比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，2組CD4+、CD8+和CD4+/CD8+均改善，觀察組CD4+和CD4+/CD8+高于對照組，CD8+低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組T 細胞亞群比較Tab.4 Comparison of T cell subsets between the 2 groups

2.52組凝血功能比較 2組治療前PT、TT、APTT和FIB比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，2組PT、TT、APTT和FIB均改善，觀察組PT、TT和APTT高于對照組，FIB低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組凝血功能比較Tab.5 Comparison of coagulation function between the 2 groups

2.6臨床癥狀消失時間比較 與對照組比較，觀察組體溫恢復時間、啰音消失時間和咳嗽好轉時間較短，差異有統計學意義(P<0.05)。見表6。

表6 臨床癥狀消失時間比較Tab.6 Comparison of disappearance time of clinical

2.72組不良反應比較 2組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表7。

表7 2組不良反應比較Tab.7 Comparison of adverse reactions between the 2 groups

3 討論

MPP臨床主要癥狀為發熱、咳嗽、咳痰、肺部濕啰音等，在學齡期兒童群體中呈高發狀態。近年來，臨床治療主要包括平喘止咳、霧化吸入、吸氧等，并在此基礎上聯合抗生素，阿奇霉素屬于大環內酯類藥物，是臨床首選藥物，其機制是結合支原體核糖體中的 50S 亞單位，抑制支原體mRNA合成、轉肽，達到抗支原體作用[8-9]。但阿奇霉素使用范圍較廣，導致患兒出現耐藥情況，加大了治療難度。故尋找合適的治療方案對支原體肺炎患兒治療具有重要的臨床價值。維生素D屬于脂溶性維生素，可穩定鈣骨，控制磷代謝，還可促進機體防御，調節免疫及炎性反應[10]。為增強MPP患兒的療效，本研究主要將維生素 D與阿奇霉素聯合治療，對其臨床療效展開研究。

研究表明，阿奇霉素可明顯改善MPP患兒發熱、咳嗽等臨床癥狀，緩解免疫功能低下[11]。本研究結果顯示，觀察組總有效率高于對照組。提示維生素 D聯合阿奇霉素治療MPP患兒療效顯著。同時觀察組FVC%、FEV1%和FEV1/FVC大于對照組，說明維生素 D與阿奇霉素聯合應用對MPP患兒肺功能具有積極作用，原因在于阿奇霉素具有良好的組織滲透性，能夠通過血液流動滲透到身體各組織，進而對氣道平滑肌起到松弛作用，改善患兒的呼吸癥狀，而維生素 D主要阻斷氣道平滑肌細胞分化、增生，降低氣道重構。肺炎支原體是造成MPP的主要因素，可激發巨噬細胞、平滑肌細胞和肥大細胞等發生炎癥反應，損傷組織免疫，發生氣道慢性炎癥、氣道重建和氣道高反應性等現象，Hs-CRP、SP-A、TNF-α和IL-3是炎癥反應的重要介質，通過對中性細胞、巨噬細胞等發揮作用誘導機體發生炎癥[12-14]。抑制性卡巴蛋白(IκB)包括IκB-α、抑制性卡巴蛋白-β(IκB-β)等，當機體呈無刺激狀態，其主要功能是與核因子κB結合，使其以無活性狀態形式呈現，而在機體處于應激狀態時，細胞表面受體將信息傳至胞質中IκB，進而阻礙蛋白激酶，受阻的蛋白激酶加速IκB磷酸化，并從核因子κB復合物分離，使核因子κB呈活化狀態，細胞內蛋白酶體降解磷酸化后的核因子κB，其復合物進入細胞核，與其他轉錄調控因子結合共同發揮生物學作用[15-17]。本研究結果顯示，觀察組Hs-CRP、TNF-α和IκB-α低于對照組，SP-A和IL-3高于對照組，說明維生素 D 聯合阿奇霉素可緩解MPP患兒的氣道炎癥反應，降低炎癥因子損傷氣道黏膜組織，進而改善患兒病情。原因在于維生素D可阻斷氣道平滑肌細胞分化、增生，降低氣道重構及氣道高反應性。最新研究表明，免疫因素參與MPP生理病理過程，同時CD4+、CD8+等T 淋巴細胞亞群在機體免疫調控中占據重要地位[18]。研究顯示，缺乏維生素D會造成外周血中T 淋巴細胞表達下降，降低細胞免疫力[19]。本研究結果顯示，治療后觀察組CD4+和CD4+/CD8+高于對照組，CD8+低于對照組。提示兩者聯合對MPP患兒免疫功能具有增強效果，主要原因在于維生素 D可有效調節免疫功能，與上述研究一致。PT、TT、APTT及FIB均是臨床公認反映凝血功能的有效指標，MPP患兒發病時肺泡及肺泡間隔部位易引起凝血異常，加重炎癥反應，當炎癥發展到一定程度會提高血栓發生率[20]。本研究結果顯示，觀察組PT、TT和APTT高于對照組，FIB低于對照組。提示2種藥物聯合應用對MPP患兒凝血因子水平有調節作用。同時觀察組體溫恢復時間、啰音消失時間、咳嗽好轉時間均短于對照組，2組均未新增不良反應。說明維生素 D 聯合阿奇霉素治療MPP患兒療效較好，且安全可靠。

綜上所述，維生素D聯合阿奇霉素序貫療法治療MPP患兒療效較好，在改善肺功能、炎性反應、IκB-α及凝血因子水平方面具有積極作用，還能調節T細胞亞群，加快臨床癥狀消失，且不良反應較小。