帕金森病患者嗅覺減退的臨床特點及影響因素分析

湯海燕 談鷹 馮穎 張冰 王莊

帕金森?。≒arkinson's disease，PD）是最常見的運動障礙性疾病，也是第二大神經系統退行性疾病[1]，其主要病理改變為基底核黑質多巴胺能神經元缺失。PD 臨床癥狀分為運動癥狀和非運動癥狀，前者表現為靜止性震顫、肌強直、行動遲緩和姿勢步態異常；后者包括嗅覺障礙、便秘、焦慮抑郁、睡眠障礙、認知功能障礙等[2]。根據Braak 分期，PD 病理改變最初出現在嗅球和胃腸神經叢，由此，PD 患者的嗅覺障礙、便秘等非運動癥狀往往在運動癥狀出現前即已發生，此期稱為PD 的運動前期[3]。然而目前對于運動前期各生物標志物之間以及臨床期非運動癥狀之間的關系研究甚少。近年來，國內外均有研究證實血尿酸[4]、載脂蛋白A1（apolipoprotein A1，ApoA1）[5]及總谷胱甘肽[6]與PD 發病和臨床特征相關，PD 患者上述血清生化指標較正常健康人群水平低，但關于PD 嗅覺障礙與上述生化指標間關系的研究目前尚缺乏。因此，本研究旨在分析PD 嗅覺減退與其他非運動癥狀以及與血尿酸、ApoA1、總谷胱甘肽的相關性，并探究PD 患者嗅覺減退的影響因素。

1 對象和方法

1.1 對象 回顧性分析2019 年2 月至2020 年5 月在湖州市中心醫院神經內科門診及住院的PD 患者84例，其中男35 例，女49 例；年齡43～84（68.86±9.08）歲；病程5 個月～13 年，平均3（1，6）年。所有PD 患者均符合2015 年國際運動障礙協會診斷標準[7]，明確為原發性PD。排除標準：（1）繼發性帕金森綜合征、帕金森疊加綜合征；（2）合并存在其余神經系統變性疾病和神經精神疾病；（3）濫用藥物史、鼻腔或鼻竇有嚴重疾病或手術史、3 周內發生過呼吸系統感染等導致嗅覺減退的病史；（4）近3 個月內有使用苯海索、苯二氮卓類等可能導致認知障礙的藥物史；（5）伴惡性腫瘤、胃腸疾病、肝腎功能不全、痛風及其他嚴重軀體疾??；（6）近3 個月內有使用影響血脂、尿酸的藥物史。本研究經醫院醫學倫理委員會審批通過。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 收集患者年齡、性別、文化程度、病程、抗PD 藥物使用情況及左旋多巴每日等效劑量（levodopa-equivalent daily dose,LEDD）。

1.2.2 尿酸、ApoA1、總谷胱甘肽檢測 所有患者均于就診當日或次日清晨空腹抽取肘靜脈血5 ml，放置于EDTA 抗凝劑試管中，通過離心得到血清，采用美國雅培全自動生化分析儀（C16000）檢測尿酸、ApoA1，同步采用液相色譜質譜聯用儀（API4500MD，美國AB SCIEX公司）檢測血清總谷胱甘肽。

1.2.3 運動癥狀評估 所有患者均在“關”期采用統一PD 評定量表第Ⅲ部分（unified Parkinson's disease rating scale-Ⅲ，UPDRS-Ⅲ）評分評估PD 患者運動功能[8]；采用Hoehn-Yahr（H-Y）分期評價病情程度，將H-Y 分期1～2.5 級定義為早期，H-Y 分期3～5 級定義為中晚期[9-10]。

1.2.4 非運動癥狀評估 （1）采用T＆T 嗅覺計（日本第一藥業株式會社）判斷嗅覺檢知閾值和認知閾值以評估PD 患者嗅覺功能有無減退，將所有PD 患者分為PD 伴嗅覺減退組和PD 不伴嗅覺減退組。（2）患者主訴提供有無便秘癥狀。（3）通過快速眼動期睡眠行為障礙篩查問卷（rapid eye movement sleep behavior disorder screening questionnaire,RBDSQ）評估患者是否存在快速眼動期睡眠行為障礙（rapid eye movement sleep behavior disorder,RBD）：評分≥6 分判斷存在RBD[11]。（4）通過病史詢問及漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale,HAMD）-17 項版本、漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）-14 項版本、癡呆簡易篩查量表（mini-mental state examination,MMSE）分別評估患者有無抑郁、焦慮、認知障礙：HAMD＜8 分為無抑郁癥狀，≥8 分有抑郁癥狀；HAMA＜7 分為無焦慮，≥7 分存在焦慮；MMSE 根據文化程度文盲＜17 分、小學文化程度評分＜21 分、中學及以上文化程度評分＜24 分認為存在認知障礙[12]。

1.3 統計學處理 采用SPSS 20.0 統計軟件。符合正態分布的計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；不符合正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗。計數資料組間比較采用χ2檢驗。采用Spearman 等級相關分析PD 患者嗅覺減退與其他非運動癥狀及血清生化指標的相關性。采用二分類logistic 回歸分析PD 患者嗅覺減退的影響因素。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床特征和運動癥狀比較 84 例PD 患者中，PD 伴嗅覺減退組44 例，PD 不伴嗅覺減退組40 例。兩組患者性別、年齡、病程、LEDD、H-Y 分期及UPDRS-Ⅲ評分比較差異均無統計學意義（均P ＞0.05），見表1。

2.2 兩組患者非運動癥狀及血清生化指標比較 PD伴嗅覺減退組患者便秘、RBD、焦慮和認知障礙發生率均高于PD 不伴嗅覺減退組，血清總谷胱甘肽水平低于PD 不伴嗅覺減退組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；但兩組患者抑郁發生率、血清尿酸和ApoA1 水平比較差異均無統計學意義（均P ＞0.05），見表2。

表1 兩組患者臨床特征和運動癥狀比較

表2 兩組患者非運動癥狀及血清生化指標比較

2.3 PD 患者嗅覺減退與非運動癥狀及血清總谷胱甘肽水平的相關性分析 Spearman 等級相關分析顯示，PD 患者嗅覺減退與便秘、RBD、焦慮、認知障礙發生率均呈正相關（r=0.290、0.285、0.241、0.342，均P＜0.05），但與血清總谷胱甘肽水平無相關性（r=0.194，P ＞0.05）。

2.4 PD 患者嗅覺減退的影響因素分析 將上述Spearman 等級相關分析有統計學意義的便秘、RBD、焦慮及認知障礙作為自變量，以有無嗅覺減退作為因變量，作二分類logistic 回歸分析，結果顯示認知障礙是PD 患者嗅覺減退的影響因素（P＜0.05），見表3。

表3 PD 患者嗅覺減退的影響因素分析

3 討論

本研究發現PD 伴嗅覺減退與不伴嗅覺減退患者病程比較差異無統計學意義，與王瑞丹等[13]的研究結果一致。這一結果說明PD 嗅覺障礙的發生率并未隨著病程的延長而升高，且PD 的嗅覺癥狀并非依賴于運動癥狀而產生。運動癥狀的產生是因為黑質多巴胺能的丟失，嗅覺減退則是由于路易小體沉積于嗅球、前嗅核、嗅束以及梨形皮層[14]。

本研究發現PD 伴嗅覺減退患者便秘發生率更高，符合PD 早期病理改變累及的部位。本研究發現PD 伴嗅覺減退患者更易出現RBD，與王瑞丹等[13]的研究結果一致。PD 患者Braak 分期發展到Ⅱ期時路易小體累及腦干的中縫核即可出現睡眠癥狀。Miyamoto 等[15]研究顯示原發性RBD 患者嗅覺功能的損害可能與中腦邊緣系統通路受損有關。邊緣系統參與嗅覺形成，與內嗅皮質和嗅球有密切的聯系，故而可解釋嗅覺障礙與RBD 之間的關系。同樣，情感障礙也是PD 患者整個病程中常見的非運動癥狀，因邊緣系統的參與，嗅覺減退與情感障礙的關聯即可解釋。本研究發現PD 伴嗅覺減退患者更易發生焦慮，而兩組患者抑郁發生率比較差異無統計學意義；但二分類logistic 回歸分析并未發現焦慮是PD嗅覺障礙的影響因素。本研究發現PD 伴嗅覺減退患者更易發生認知障礙，且二分類logistic 回歸分析證實認知障礙是PD 患者嗅覺障礙的影響因素。Lee 等[16]研究發現PD 伴嗅覺減退患者認知相關灰質萎縮，以梨狀皮層、眶額皮質等嗅覺皮層更明顯，該解剖結構提示兩者存在密切聯系。Bohnen 等[14]發現PD 患者嗅覺識別能力與前腦膽堿能通路完整性有關，特別是邊緣皮層膽堿能神經失支配與嗅覺受損相關，故從神經生化機制上可解釋嗅覺與認知的相關性。張威等[17]曾總結嗅覺障礙可作為PD 患者癡呆的危險因素，可見PD 嗅覺障礙與認知障礙有相輔相成的關系。

尿酸一直被認為在神經元中發揮抗氧化應激作用，是PD 患者的神經保護劑。Qiang 等[18]研究顯示血漿ApoA1 水平與多巴胺轉運蛋白（DAT）再攝取程度相關，ApoA1 水平越低，DAT 缺乏越嚴重，預示ApoA1 水平同樣能導致PD 易感。然而本研究卻未發現PD 伴嗅覺減退和不伴嗅覺減退患者間尿酸及ApoA1 的差異，與Lee等[19]的結論相一致。谷胱甘肽作為人體內一項重要的抗氧化指標，亦參與了PD 的氧化應激代謝。韋慧君等[20]發現PD 患者血谷胱甘肽水平較正常人低，合并認知障礙的患者更低。本研究發現PD 伴嗅覺減退患者血總谷胱甘肽水平較不伴嗅覺減退患者低，這一發現刷新了對于谷胱甘肽作為氧化應激保護劑的認識。PD 的嗅覺障礙存在小膠質細胞活性增加、炎性介質的釋放、局部細胞凋亡等病理機制。谷胱甘肽作為重要的氧化應激指標，極大可能參與其中。目前亦有研究支持前驅期PD 存在的氧化應激與嗅覺損害相關[21]。

綜上所述，本研究發現PD 伴嗅覺減退患者更易出現便秘、RBD、焦慮、認知障礙，且認知障礙為嗅覺減退發生的獨立影響因素。血谷胱甘肽在PD 嗅覺減退患者中呈現低水平，提示該氧化應激指標參與PD 嗅覺障礙的形成。上述結論為今后PD 非運動癥狀的干預和治療提供了依據。但本研究尚存在一些不足之處：（1）樣本量偏小，以至于嗅覺減退與其余非運動癥狀之間的關系與其他學者的研究略有差異；（2）未將認知障礙、焦慮、抑郁等指標做等級分析，故嗅覺減退與各指標嚴重程度的相關性未獲悉。未來將進一步擴大樣本量，探索PD 不同運動亞型非運動癥狀之間及與生化指標間的關系。