血清游離脂肪酸與心源性腦栓塞的相關性研究＊

王琛 肖乃安 劉林 詹奕紅 余珍珍

急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS），臨床又稱急性腦梗死，是指各種原因導致的腦部血流供應障礙，引起腦組織缺血缺氧壞死，出現對應的神經功能缺失的一類綜合征。與急性腦梗死疾病發生和發展相關的危險因素有很多，分為不可干預因素和可干預因素[1]。目前臨床較常用的 AIS 病因分型為 TOAST（the trial of org 10 172 in acute stroke treatment）分型。其中心源性腦栓塞（cardiogenic cerebral embolism，CE）亞型患者約占AIS總數的 1/4。心房顫動（atrial fibrillation，AF）是較為常見的心房快速心律失常，AF是AIS一項重要可干預危險因素。游離脂肪酸，即非酯化脂肪酸（non-esterified fatty acids，NEFA），是指血脂中由白蛋白攜帶轉運的脂肪酸，是機體主要的供能物質之一，是心臟、肝臟及骨骼肌等組織的首要能量來源。儲存在脂肪細胞中的甘油三酯分解出NEFA進入循環系統，因此NEFA濃度與脂代謝密切相關[2]。正常人NEFA含量極少。近些年研究發現，NEFA與一些疾病的發病相關，其中NEFA濃度升高與冠心病及心律失常的相關性已得到明確證據，NEFA與CE是否相關目前仍不清楚[3]。雖然目前也有極少關于NEFA與缺血性腦卒中的相關性研究，但對急性缺血性腦卒中的不同類型尤其是心源性腦栓塞的影響尚沒有進行研究討論。本研究的目的在于探討NEFA是否與缺血性腦卒中不同亞型特別是心源性腦栓塞的相關性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2015年7月-2020年12月本院705例神經內科的AIS患者，多為發病7 d內入院。納入標準：（1）有局部神經功能缺失；（2）頭顱CT或MRI提示有缺血性責任病灶。排除標準：（1）合并短暫性腦缺血發作（TIA）；（2）合并顱內轉移瘤或腫瘤引起癌栓栓塞；（3）未進行NEFA檢測。根據TOAST分型，將缺血性腦卒中患者主要分為大動脈粥樣硬化型（LAA）、心源性腦栓塞型（CE）、小動脈閉塞型（SVO）、其他病因型（ODE）、不明原因型（UDE）5類。本文按照TOAST分型將患者分為CE組（n=82）和nCE組（n=623）。本研究經醫院倫理委員會批準，患者均同意使用其臨床資料。

1.2 方法

入院后均完善影像學及實驗室檢查，進行臨床特點統計及危險因素分析，并根據卒中管理指導方案進行治療，病情穩定之后長期口服藥物進行二級預防。臨床表現及影像學評估：根據患者入院時提供的基本信息，病史及神經專科查體，進行性別、年齡、中風次數及美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of health stroke scale，NIHSS） 評分記錄。高血壓病是指AIS后仍持續兩周以上測得血壓值≥140/90 mmHg或血壓值處于正常，但既往有高血壓病史現使用降壓藥物。2型糖尿病隨機血糖≥11.1 mmol/L或隨機血糖處于正常范圍，但既往有2型糖尿病病史，現使用胰島素或者降糖藥物。心房顫動是根據入院時心電圖，動態心電圖、心電監護提示陣發性或持續性房顫或入院前有房顫病史未轉復竇性心律。在患者入院第2天早晨空腹抽血4 ml，進行化驗，獲得總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、超敏反應蛋白、纖維蛋白原等數據，采用全自動生化分析儀（生產廠家：日本日立公司，型號：H7600）進行檢測。臨床檢驗實驗室可對患者進行NEFA濃度檢測。目前主要的有氣相色譜法，液相色譜法及酶法，其中氣相色譜法是最簡單也是最常用的方法，但是酶法最精準。采集患者清晨空腹靜脈血4 ml，采用日本積水醫療株式會社生產的NEFA酶法試劑盒，進行NEFA測定，其正常值范圍為 129～769 μmol/L。

1.3 觀察指標

（1）比較心源性腦栓塞（CE）和非心源性腦栓塞（nCE）患者的臨床資料并進行危險因素分析。（2）分析CE患者的病因。（3）比較是否合并AF患者的血NEFA濃度。

1.4 統計學處理

本研究數據采用SPSS 20.0統計學軟件進行分析和處理，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，采用Logistic回歸分析以明確NEFA與CE之間是否有獨立相關性，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 AIS患者發生心源性腦栓塞的單因素分析

705例患者按TOAST分型，CE患者共82例（11.6%），nCE患者共623例（88.4%）。心源性腦栓塞和非心源性腦栓塞患者的年齡、NIHSS評分、超敏反應蛋白、NEFA水平比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）；CE組和nCE組患者的性別、高血壓病、2型糖尿病、甘油三酯、膽固醇、低密度脂蛋白、纖維蛋白原比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表 1。

表1 AIS患者發生心源性腦栓塞的單因素分析

表1（續）

2.2 AIS患者發生心源性腦栓塞的多因素分析

Logistic回歸分析，NEFA濃度、NIHSS評分是AIS患者發生心源性腦栓塞的獨立危險因素（P＜0.001），見表 2。

表2 AIS患者發生心源性腦栓塞的多因素分析

2.3 CE的病因

CE患者最常見的病因是非瓣膜性房顫，占78.0%（64/82），瓣膜性房顫占6.10%（5/82），心肌病占6.10%（5/82），心肌梗死占4.88%（4/82），其他占4.88%（4/82）。

2.4 是否合并AF患者的血NEFA比較

705例患者中，有房顫病史患者為92例，合并AF患者的NEFA為（909.34±132.56）μmol/L，高于無AF患者的（499.55±92.44）μmol/L，差異有統計學意義（t=8.792，P＜0.001）。在 82例CE患者中，69例患者有房顫，合并AF患者的血 NEFA 為（1 034.61±131.77）μmol/L，高于無AF患者的（982.75±156.43）μmol/L，但差異無統計學意義（t=1.425，P=0.312）。在nCE患者中，23例患者有房顫，合并AF患者血NEFA為（513.22±103.13）μmol/L，高于無 AF患者的（498.68±93.25）μmol/L，有無AF病史患者的血NEFA濃度比較，差異無統計學意義（t=1.915，P＞0.05），且均在正常范圍內，見圖1。

圖1 CE患者與nCE患者中，有無AF病史的血NEFA比較

3 討論

血清NEFA是機體重要的能量來源之一。正常人NEFA含量極少，僅占血漿總脂肪酸的5%～10%。NEFA除了參與能量代謝之外，其代謝產物參與了機體細胞活動、細胞內信號轉導等生理功能的調節，與其他血脂成分比較，其能較早反映出機體的生理病理狀態[4]。有研究顯示，NEFA濃度極易受到飲食結構及個人因素影響，多種疾病狀態均下存在NEFA升高，當機體處于饑餓、運動及精神緊張時，NEFA會生理性升高，體內腎上腺素、生長激素及甲狀腺素等激素升高，藥物如咖啡因、乙醇、煙酸、避孕藥等均會導致NEFA升高；阿司匹林、胰島素、心得安等藥物可引起機體NEFA濃度下降[5-6]。因此，NEFA在臨床應用中很少作為常規診斷指標，隨著目前越來越多研究發現，NEFA與多種疾病存在一定相關性。故NEFA在一定程度上對疾病的診治的作用仍不可忽視。本研究結果顯示，在AIS分型中，NEFA濃度、NIHSS評分是AIS患者發生心源性腦栓塞的獨立危險因素（P＜0.001）。CE患者平均NEFA濃度是非nCE患者的2倍。結果顯示，發現AF患者的NEFA濃度均高于無AF患者，差異有統計學意義（P＜0.05），再一次證實了NEFA為心房顫動的獨立危險因素。然而在CE患者中，有AF病史與無AF病史的患者NEFA均偏高。而在nCE患者中，有AF病史與無AF病史的患者NEFA無明顯升高。因此，并非是AF導致CE患者中NEFA升高。

NEFA升高與CE的相關性尚不明確。雖然統計結果不支持是心房顫動導致的CE亞型與nCE亞型NEFA濃度差異。但房顫可能是引起CE亞型患者NEFA升高的一個因素。因為NEFA升高可致心律失常。有臨床研究證實，NEFA升高可以通過許多方式影響血管循環和心臟的電生理活動，從而導致心律失常[3]。本研究AF組NEFA均值較無AF組高近2倍。升高的SNFEA可能通過以下途徑導致心律失常：（1）離子通道假說，有動物研究顯示，心肌血供正常，只要NEFA與白蛋白比例足夠高，即可導致心律失常，在心肌缺血缺氧時，心肌細胞線粒體中的NEFA代謝受到影響，導致NEFA升高進而損害細胞膜，干擾心肌細胞膜上的離子通道，使胞內Na+、Ca2+等離子濃度增加，進而引起Ca2+再灌注性心律失常[7]。（2）過多的NEFA可活化炎性反應，引起細胞膜過氧化反應，進而導致細胞膜通透性增加而產生異常膜電位。（3）在急性冠脈綜合征患者的研究中發現，兒茶酚胺的增加導致NEFA濃度升高，進而導致心律失常。雖然目前沒有AIS誘發的兒茶酚胺活動使NEFA升高的明確證據，但在AIS時心肌細胞產生的近70%能量來源于脂肪酸的β-氧化，然而β-氧化過度會導致NEFA增多，從而對心臟產生損害[7-8]。

另一種可能性為腦梗死引起大面積腦組織缺血缺氧受損出現的繼發現象。本研究結果顯示，NEFA濃度、NIHSS評分是AIS患者發生心源性腦栓塞的獨立危險因素（P＜0.001）。這可能與CE引起大面積腦缺血有關，與國外研究結果相似[9-11]。本組研究證實CE組NIHSS評分較非CE組高，差異有統計學意義（P＜0.05）。盡管目前有少量關于NEFA與AIS的研究，但NEFA對AIS的作用仍不清楚。有研究證明，AIS出現NEFA升高是因為腦水腫致神經元內線粒體崩解，影響NEFA代謝所致[12-13]。因此，NEFA升高可能為大面積腦損傷的繼發現象。

NEFA作為機體代謝循環中的常見的能量物質，同時也是代謝性危險因素循環的樞紐物質。因此，NEFA對機體的影響不容忽視。NEFA可能是心源性腦栓塞的一個預測因子。這種現象可能是心律失常及腦組織缺血損傷綜合因素所致。NEFA與AIS的多項可干預因素明顯相關，且與AIS發病、分型及預后相關聯。然而，因個體差異及多變，如：食物、精神、生活習慣及服藥史等，使NEFA目前還難以成為臨床常規診斷標準。空腹時測得的NEFA的臨床價值亦難以確認。但NEFA可作為臨床疾病診斷及預后的輔助指標，尤其是在AIS患者中，有著越來越重要的臨床意義。因此，進一步研究NEFA與AIS相關性極為必要。

綜上所述，NEFA濃度是AIS患者發生心源性腦栓塞的獨立危險因素，而心律失常及大腦皮質損害可能是引起NEFA濃度升高的因素。