HIF-1α、FSTL1、CBF、SITS評分與缺血性腦卒中溶栓后出血轉化的關系分析＊

梁國聰 陳軍 林力峰 張惠婷 潘劍罡

缺血性腦卒中是指由于腦供血動脈狹窄或閉塞、腦供血不足導致的腦組織壞死的總稱，其基本病因是大動脈粥樣硬化、心源性栓塞及小動脈閉塞等[1]。在疾病初期患者一般意識清醒，中期出現意識障礙、四肢癱瘓及昏迷等，到晚期會并發腦疝，嚴重者導致腦死亡，影響患者生命安全[2]。目前，在發病時間窗內對患者進行靜脈溶栓治療可有效改善腦循環，控制病情發展。出血轉化（HT）是溶栓治療常見的并發癥，可使患者病情惡化，不利于患者預后[3-4]。故早期對HT發生風險進行評估尤為重要。血清缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）與血管形成和生長有關，其與神經細胞損傷修復密切相關[5]。血清卵泡抑素樣蛋白-1（FSTL1）已被證實與心血管疾病的發生發展密切相關[6]。靜脈溶栓后癥狀性腦出血風險評分（SITS評分）可有效預測HT的發生風險。頭部CT血管造影（CTA）可清晰顯示供血動脈相關變化，了解患者腦血流量（CBF）的變化。鑒于此，本文通過檢測并記錄HIF-1α、FSTL1、CBF和SITS評分，探究其與缺血性腦卒中患者溶栓后HT的關系，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年7月-2020年7月在本院確診的96例缺血性腦卒中患者。納入標準：（1）符合文獻[7]《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》中的診斷標準，經頭部磁共振檢查證實；（2）在發病4.5 h內進行溶栓治療。排除標準：（1）合并自身免疫性疾病；（2）合并惡性腫瘤；（3）合并其他心、肺、肝、腎等疾病；（4）合并精神疾病。在溶栓治療24 h后進行頭部磁共振檢查，根據是否出現HT分為HT組（24例）和非HT組（72例）。本研究經醫院倫理學委員會通過，患者及其家屬了解并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 入組患者均接受靜脈溶栓治療，阿替普酶（生產廠家：Boehringer Ingelheim Pharma GmbH &Co.KG，批準文號：注冊證號S20160055，規格：50 mg）劑量為 0.9 mg/kg，但總劑量應≤90 mg，于 1 min 內靜脈推注10%的藥物，剩余90%的藥物于60 min內靜脈滴注。靜脈溶栓當晚均給予口服他汀類藥物。于溶栓后24 h復查頭部MRI，MRI結果顯示長T1信號存在散的點、片、塊狀短T1信號即判定為HT[8]。

1.2.2 檢測方法 （1）記錄兩組性別、年齡、合并糖尿病、高血壓及高血脂等一般資料，進行影響患者HT的因素分析。（2）記錄兩組HIF-1α、FSTL1、CBF及SITS評分情況。在溶栓治療24 h內，所有患者在清晨抽取空腹靜脈血3 ml，靜置30 min，2 000 r/min，離心 15 min，將上層血清放入-30 ℃條件下保存備用。采用酶聯免疫吸附測定法（ELISA）測定所有患者的HIF-1α、FSTL1水平。HIF-1α試劑及試劑盒購自南京賽泓瑞生物科技有限公司，FSTL1試劑及試劑盒購自上海臻科生物科技有限公司。所有操作步驟均嚴格按照說明書進行。在溶栓治療24 h內，采用CTA技術（美國GE）測量患者腦血流量（CBF），將管電流設置為300 mA，管電壓設置為120 kV；矩陣為512×512；層厚為1.0 mm。對比劑為碘佛醇（生產廠家：江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20067895，規格：20 ml∶13.56 g），采用雙壓高筒注射器進行注射，對比劑注射速度為5 ml/s，總劑量為40 ml。將圖像傳入后處理系統中，測量腦血流量（CBF）。在溶栓治療24 h內記錄SITS風險評分，總分為15分，分數越高，表示發生HT風險越高。（3）分析HIF-1α、FSTL1、SITS及CBF對HT的預測價值。

1.3 統計學處理

本研究數據采用SPSS 22.0統計學軟件進行分析和處理，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，采用Logistic回歸模型分析患者治療后HT的影響因素，采用ROC分析HIF-1α、FSTL1、CBF及SITS風險評分對HT的預測價值，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 缺血性腦卒中患者發生HT的單因素分析

兩組年齡、合并糖尿病、高血壓、溶栓時間、NIHSS、SITS評分、HIF-1α、FSTL1、CBF水平比較，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 缺血性腦卒中患者發生HT的單因素分析[例（%）]

表1（續）

表1（續）

表1（續）

2.2 缺血性腦卒中患者發生HT的多因素分析

以年齡、性別、BMI、是否合并糖尿病、是否合并高血壓、溶栓時間、梗死部位、NIHSS評分、HIF-1α、FSTL1及CBF作為自變量。以溶栓后是否發生HT作為因變量。根據表1影響因素進行賦值，有HT=1，無HT=0；年齡＞50歲=1，年齡≤50歲=0；合并糖尿病=1，沒有糖尿病=0；有高血壓=1，沒有高血壓=0；溶栓時間≥3 h=1，溶栓時間 ＜3 h=0；NIHSS評分≥15分=1，NIHSS評分＜15分 =0 ；HIF-1α≥57 pg/ml=1，HIF-1α＜57 pg/ml=0 ；FSTL1≥7 ng/ml=1，FSTL1＜7 ng/ml=0 ；SITS≥7 分=1，SITS＜7分=0；CBF＜50 ml/100 （g·min）=1，CBF≥50 ml/100 （g·min）=0。Logistic回歸分析顯示，HIF-1α≥57 pg/ml、FSTL1≥7 ng/ml、SITS≥7分、CBF＜50 ml/100 （g·min）是影響患者HT的獨立危險因素（P＜0.05），見表2。

表2 缺血性腦卒中患者發生HT的多因素分析

2.3 兩組HIF-1α、FSTL1、SITS評分及CBF比較

HT組HIF-1α、FSTL1水平及SITS評分均高于非HT組，CBF均低于非HT組，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表 3。

表3 兩組HIF-1α、FSTL1、SITS評分及CBF比較（±s）

表3 兩組HIF-1α、FSTL1、SITS評分及CBF比較（±s）

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2.4 HIF-1α、FSTL1、SITS評分及CBF預測HT的ROC曲線

HIF-1α在預測缺血性腦卒中溶栓后HT的曲線下面積（AUC）為0.715；FSTL1的AUC為0.653；SITS評分的AUC為 0.741；CBF的AUC為 0.610，聯合檢測的AUC為0.849，具體特征見表4，曲線分析見圖1。

圖1 HIF-1α、FSTL1、SITS評分、CBF及聯合檢測預測HT的ROC曲線

表4 HIF-1α、FSTL1、SITS評分及CBF預測HT的ROC特征

3 討論

缺血性腦卒中是一種腦部血液循環障礙，是腦血管病中最常見的類型之一，約占全部急性腦血管疾病的70%，多發于中老年患者，具有發病率高及致死率高等特點，主要是由高血壓、心臟病、煙霧病及血脂異常等引起的[9]。部分患者在腦梗死發作前，可出現陣發性感覺、運動功能障礙等，目前及時進行溶栓是治療腦卒中患者的有效手段，可改善患者血管閉塞癥狀，促進血管再通[10]。但由于腦梗死患者的基礎病較多，容易導致治療后HT，從而致使患者預后效果較差。因此準確評估患者治療后HT風險，及早進行干預，有助于改善患者預后。

HIF-1α是一種異源二聚體，是缺氧條件下廣泛存在于哺乳動物及人體的一種轉錄因子，在多種缺血缺氧性腦損傷、肺部疾病及心肌疾病中皆有表達。既往研究顯示，HIF-1α對腦神經功能具有保護作用，可促進大腦血管的生成。在正常情況下，HIF-1α在細胞中可被迅速降解[11]。在缺氧條件下，HIF-1α因活性被降低，從而引發一系列缺氧環境中適應性反應，可發揮對神經組織保護作用[12]。患者病情越嚴重時，缺氧、復氧的情況越嚴重，此時機體刺激氧化應激反應，進而誘導HIF-1α的表達，使HIF-1α水平顯著上升，導致HT發生風險越大[13]。FSTL1是一種新型的炎癥因子，通過調控轉化生長因子及其通路等參與機體炎癥反應。吳月菊等[14]認為，FSTL1與動脈粥樣硬化穩定性及冠心病預后密切相關，可通過侵襲巨噬細胞引起FSTL1水平的上升。當FSTL1上升時，提示炎癥反應越重，而HT主要是由于局部神經炎癥反應破壞血腦屏障功能引起的，從而推測FSTL1上升可增加HT發生風險。SITS評分可反映HT發生風險，其分數越高，表示HT發生風險越高，既往研究顯示，SITS評分對缺血性腦卒中患者溶栓后HT具有較好的預測效能[15]。經CTA具有成像速度快，輻射小及運動偽影小等優點，可一次采集，有效觀察患者血管腔病變程度，及時發現異常，對于HT有較好的評估價值。當患者CBF較低時，其血流灌注較低，可能會增加HT的發生風險。且本研究結果顯示，HT組HIF-1α、FSTL1、SITS均高于非HT組，CBF低于非HT組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。提示HIF-1α、FSTL1、SITS評分、CBF與HT發生有關。且ROC結果顯示，HIF-1α、FSTL1、SITS評分及CBF對缺血性腦卒中溶栓后HT具有一定的預測價值，且聯合檢測預測價值更高。

綜上所述，HIF-1α、FSTL1、SITS評分及CTA與缺血性腦卒中溶栓后HT關系密切，可為病情的預測和診斷提供參考依據。