子宮內(nèi)膜癌淋巴轉(zhuǎn)移相關(guān)危險因素的探討和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測模型的建立

邢瑩 朱小利 余姝婷

子宮內(nèi)膜癌占女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的20%～30%，在我國居女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的第二位，近兩年其發(fā)病率呈逐年上升趨勢，發(fā)病率為63.4/10萬，死亡率21.8/10萬[1-3]。目前認為子宮內(nèi)膜癌患者一旦發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移則預(yù)后不佳：患者5年生存率由96%直接下降至61.9%，所以淋巴清掃成為子宮內(nèi)膜癌患者的基本手術(shù)方式，然而該手術(shù)是否真的存在臨床意義，至今仍未定論[4]。目前對于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測缺乏特異性的診斷方法。列線圖可以整合所有危險因素，達到綜合評估的目的，在腫瘤的轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)、預(yù)后轉(zhuǎn)歸等臨床預(yù)測中有明顯優(yōu)勢[5]。本文通過統(tǒng)計學(xué)方法建立可以預(yù)測子宮內(nèi)膜癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生概率的相關(guān)模型，從而實現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生概率的針對性個體化評估，為臨床工作者對于該疾病的治療提供一定的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取南通市腫瘤醫(yī)院2017年1月-2019年9月住院手術(shù)治療的258例子宮內(nèi)膜癌患者為研究對象。本研究已獲得患者知情同意，并經(jīng)南通市腫瘤醫(yī)院倫理委員會批準。納入標準：首次治療為全子宮/廣泛子宮切除+雙側(cè)輸卵管卵巢切除+盆腔淋巴結(jié)清掃和/或腹主動脈旁淋巴結(jié)清掃和/或大網(wǎng)膜切除術(shù)；術(shù)后石蠟病理提示子宮內(nèi)膜癌；術(shù)前無激素替代治療或者放化療；無其他部位的惡性腫瘤；有可靠隨訪資料。排除標準：合并影響手術(shù)的嚴重內(nèi)外科疾病。其中不符合入排標準60例，最終198例研究對象入組，患者年齡范圍31～80歲，平均（55.40±9.84）歲。

1.2 方法

收集258例子宮內(nèi)膜癌患者的相關(guān)資料[年齡、生育情況、有無糖尿病和/或高血壓合并癥、LVSI、腫瘤浸潤肌層深度、術(shù)中腹沖液病理結(jié)果、入院CA125、腫瘤大小、病理類型、伴微囊性伸長及碎片狀（microcystic，elongated and fragmented，MELF）浸潤、宮頸間質(zhì)浸潤、附件受累]，分析淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響因素。進一步運用列線圖建立預(yù)測評分系統(tǒng)，預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率，預(yù)測效果的好壞則通過一致性指數(shù)（concordance index，C-index）及校正曲線來評價。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)分析采用IBM SPSS 19.0軟件，計數(shù)資料描述采用構(gòu)成比，單因素分析采用χ2檢驗。對于滿足專業(yè)上認為可影響結(jié)局的變量納入Logistic回歸模型，進行多因素分析。顯著性檢驗水準α=0.05，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。列線圖模型建立和驗證采用 The R Project for Statistical Computing 3.1.2軟件rms程序包。內(nèi)部驗證法對列線圖模型進行驗證，采用Bootstrap自抽樣法，預(yù)測的準確程度通過C-index來衡量。利用預(yù)測風(fēng)險值和患者真實轉(zhuǎn)移值的圖像比較來驗證該預(yù)測模型的符合程度。

2 結(jié)果

2.1 影響淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單因素分析

單因素結(jié)果提示LVSI、腫瘤浸潤肌層深度、病理類型、宮頸間質(zhì)浸潤和附件受累與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)（P＜0.05），見表 1。

表1 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移單因素分析（例）

2.2 影響淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素分析

運用Logistic回歸多因素分析，結(jié)果顯示，LVSI、腫瘤浸潤肌層深度、病理類型為子宮內(nèi)膜癌患者淋巴結(jié)最終發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的獨立危險因素（P＜0.05），見表 2。

表2 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移Logistic回歸多因素分析

2.3 列線圖的構(gòu)建

將與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有相關(guān)性可能的因素包括腫瘤大小、附件受累、MELF浸潤、病理類型、腫瘤浸潤肌層深度、宮頸間質(zhì)浸潤、LVSI在內(nèi)的7個因素納入列線圖中繪制，得出子宮內(nèi)膜癌患者出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測圖，見圖1；根據(jù)每一變量的不同分類向上投射到點（即為每種變量的分值，相加即為總分值），根據(jù)總分值投射可得出患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險；總分值向下投射至淋巴轉(zhuǎn)移風(fēng)險值預(yù)測值軸同樣可得出患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。

圖1 預(yù)測子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險的列線圖

2.4 列線圖的內(nèi)部驗證

采用Bootstrap自抽樣法驗證列線圖的預(yù)測結(jié)果，抽樣次數(shù)B=50，結(jié)果顯示，內(nèi)部驗證的C-index為0.761，該列線圖以預(yù)測風(fēng)險值0.4為界，對于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測值與實際觀測值具有一致性，見圖2。

圖2 列線圖模型預(yù)測子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的校準曲線

3 討論

隨著社會發(fā)展，子宮內(nèi)膜癌在我國的發(fā)病率表現(xiàn)為逐年上升的趨勢，患病人群逐步年輕化，嚴重威脅女性身心健康[6]。75%的子宮內(nèi)膜癌患者在疾病早期因異常子宮出血就診，預(yù)后較好，有關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計結(jié)果表明Ⅰ期子宮內(nèi)膜癌患者經(jīng)過規(guī)范化治療后的5年生存率80%～85%，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)后生存率下降直接相關(guān)，Ⅱ期、Ⅲ期及Ⅳ期的5年生存率分別為78.3%、61.9%、21.1%[7-9]。石蠟病理是驗證淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的金標準，但是否所有患者均可從淋巴結(jié)清掃術(shù)中獲益目前仍存在激烈的爭論，因此在術(shù)前準確判斷淋巴結(jié)狀態(tài)可以很好地避免過度治療。有研究表明LVSI可以很好地預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，淋巴管引流導(dǎo)致腫瘤細胞轉(zhuǎn)移至相應(yīng)的淋巴結(jié)[10]。Stalberg等[11]一項納入1 587名FIGO分期為Ⅰ～Ⅲ期子宮內(nèi)膜癌患者的大型隊列研究結(jié)果表明LVSI是子宮內(nèi)膜樣腺癌患者術(shù)后生存率下降和淋巴結(jié)發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的危險因素，LVSI陽性、淋巴結(jié)陰性的患者的總生存期也降低了，血行性傳播也可能很重要。有研究發(fā)現(xiàn)深肌層浸潤同樣可以很好地預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其陰性預(yù)測值為98.0%，陽性預(yù)測值為19.5%，靈敏度為86.3%，特異性為

65.3%[12]。Luomaranta等[13]研究發(fā)現(xiàn)深肌層受到腫瘤病灶浸潤后，盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率明顯增加。特殊類型的子宮內(nèi)膜癌侵襲力強，即使是比較小的宮內(nèi)病灶，也比較容易發(fā)生深肌層浸潤、LVSI陽性和宮外病灶擴散，同時淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率也高于子宮內(nèi)膜樣癌[14-15]。Sari等[16]在一項對于641例子宮內(nèi)膜癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)危險因素的研究中同樣證實了病理類型是子宮內(nèi)膜癌患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素，非子宮內(nèi)膜樣癌患者更易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。目前還有研究認為，腫瘤通過侵犯子宮或者宮頸深肌層脈管來實現(xiàn)腫瘤的遠處轉(zhuǎn)移，若腫瘤病灶沿子宮下段生長累及宮頸間質(zhì)則為子宮內(nèi)膜癌Ⅱ期，宮頸間質(zhì)受累被認為是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立預(yù)測因子[17]。Zhang等[18]一項關(guān)于612例子宮內(nèi)膜癌患者的研究中表明，一旦發(fā)生宮頸間質(zhì)浸潤，盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率則從3.1%上升至16.3%。子宮內(nèi)膜癌FIGO分期中提示若附件受累則為ⅢA期，附件轉(zhuǎn)移為患者不良預(yù)后及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素。本研究對術(shù)后病理提示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的子宮內(nèi)膜癌患者進行分析，單因素分析提示LVSI、腫瘤浸潤肌層深度、病理類型、宮頸間質(zhì)浸潤、附件受累與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)，多因素分析結(jié)果為LVSI陽性、腫瘤浸潤肌層深度、病理類型為子宮內(nèi)膜癌患者淋巴結(jié)最終發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的獨立危險因素，該結(jié)果與目前大多研究結(jié)果相吻合。

列線圖預(yù)測模型具可讀性，便于評估，在實際的臨床運用中可以很好地預(yù)測腫瘤的轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)，同時在預(yù)測腫瘤預(yù)后及轉(zhuǎn)歸方面有較明顯的優(yōu)勢[5]。與列線圖相比，傳統(tǒng)的腫瘤分期未能整合更多的臨床參數(shù)，同時無法實現(xiàn)個體化評估，在與病患溝通過程中，無法做到形象、直觀。C-index用于評價列線圖模型總體預(yù)測的診斷能力，一般認為，在0.5～0.7時準確性相對較低，在0.7～0.9時準確性明顯提高，0.9以上即有較高的準確性。該研究初步建立的子宮內(nèi)膜癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測模型，C-index達到0.761，存在一定的診斷價值。但并不能說明每個單獨樣本的預(yù)測結(jié)果的準確性，因此內(nèi)部校準是有必要的[19-21]。本研究以Bootstrap法進行自抽樣，校準曲線與實際曲線在0.4以前時重疊度較高，表明當(dāng)預(yù)測值小于0.4時，該部分子宮內(nèi)膜癌患者真實的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率準確度較高，而當(dāng)預(yù)測值大于0.4時，則表明該部分子宮內(nèi)膜癌患者真實的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率有可能被高估了。

列線圖的使用與推廣在未來臨床應(yīng)用過程中應(yīng)該有著良好的前景，本研究同樣證實了多個臨床參數(shù)均可以通過整合的方式在列線圖中得以表現(xiàn)，同時對于淋巴結(jié)的預(yù)測有著較高的準確性，期待未來大樣本、前瞻性、多中心聯(lián)合的臨床試驗研究，進一步探索子宮內(nèi)膜癌患者的個體化治療方案，優(yōu)化手術(shù)范圍，減小手術(shù)創(chuàng)傷，盡可能地讓每一位患者達到最佳的預(yù)后狀態(tài)。