中醫藥治療年齡相關性黃斑變性的用藥規律*

秦程遙 ，胡天明 ，魏偉 ，謝律

（1.江蘇省中醫院溧陽分院，常州 213300；2.江蘇省中醫院，南京 210029；3.東臺市中醫院，鹽城 224200）

年齡相關性黃斑變性發病率逐年升高[1]，現代中醫多將其歸到“視瞻昏渺”范疇。對于此病癥病因病機的研究，雖各醫家有不同的看法，但大都認為此病的發生與肝腎虧虛、脾虛痰濕、血瘀有關。目前雖然中醫在治療年齡相關性黃斑變性的方面取得了顯著成效，但缺乏明確治則，也缺少相應的理論支持。所以筆者運用中醫傳承輔助平臺對期刊數據庫中治療年齡相關性黃斑變性的期刊文獻進行數據挖掘，以期得出中醫治療此病的用藥規律。

1 資料與方法

1.1 資料來源 檢索1986—2016年中醫藥治療年齡相關性黃斑變性的中文文獻。文獻檢索主要通過中國知網（CNKI）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、萬方數據庫（WanFangData）、維普數據庫（VIP）服務平臺獲取。

1.2 檢索策略 關鍵詞檢索：黃斑變性、年齡相關黃斑病、視瞻昏渺、中醫、中藥、中草藥、中西醫、辨證、經驗、體會。

1.3 納入標準 選擇含中醫藥和中西醫結合辨證論治年齡相關性黃斑變性的文獻，以及臨床研究、經驗總結、體會等文獻。

1.4 排除標準 1）僅有方劑名稱而無明確方藥組成者。2）文獻資料來源不明，與臨床實際情況明顯不符者。3）個案報道、單味藥治療者。4）中成藥所含藥物不全者。

1.5 藥物錄入規范 中藥名稱按照新世紀全國高等中醫藥院校規劃教材《中藥學》進行規范。如：“蟬衣”統一規范為“蟬蛻”。

1.6 數據錄入及整理 將整理好的方劑數據信息通過中醫傳承輔助平臺（V2.5）數據管理模塊中的“臨床采集系統”由專人錄入，建立“年齡相關性黃斑變性”的方劑數據庫。通過“數據分析”模塊中“類方方劑”功能，設定相似度閾值為0.8，進行聚類，進一步排除相似方劑，確保數據源的精確性。完成錄入后，由雙人把錄入數據與原始數據進行核對從而保障數據挖掘結果的可靠性。

1.7 數據分析 利用“中醫傳承輔助平臺”的“頻次統計”功能，將用藥頻次由高到低排序。在“數據分析”模塊里選擇“組方規律”，設定“支持度個數”為30，“置信度”為0.6，分析藥物的組方規律。在“新方分析”模塊中，設計“相關度”為6和“懲罰度”為2，進行聚類分析，提取新組合，進而得出新處方。

2 結果

2.1 文獻篩選結果 按照以上方法進行篩選，在2 483篇中醫藥治療年齡相關性黃斑變性的文獻中最終整理得出符合要求的方劑，累計196首。

2.2 用藥頻次分析 從196首方劑共得出藥味168味，并按照頻次由高到低排序后，得出藥物使用頻數≥40次的藥物共21味。見表1。

表1 治療年齡相關性黃斑變性方劑中使用頻次≥40次的藥物 次

2.3 性味歸經統計 四氣統計得出以溫、寒、平為主。五味統計得出以甘、苦、辛為主。歸經統計得出以肝、脾、腎為主。

2.4 藥物分類分析 將168味中藥按照《中藥學》教材進行分類，結果見表2。藥物分類主要以補虛藥、活血化瘀藥、利水滲濕藥、清熱藥、止血藥、化痰止咳平喘藥為主。頻數≥39次的藥物以補益藥為主，補氣藥有白術、甘草、黃芪、山藥、黨參；補血藥：當歸、熟地黃、白芍；補陽藥：菟絲子；補陰藥：枸杞子、女貞子。其次為活血化瘀藥：丹參、川芎、茺蔚子；利水滲濕藥：茯苓、車前子、澤瀉；清熱藥：生地、牡丹皮；止血藥：蒲黃、三七；化痰止咳平喘藥：半夏。

表2 藥物分類統計表

2.5 基于關聯規則的年齡相關性黃斑變性組方規律分析 在“數據分析”模塊里選擇“組方規律”，設定“支持度個數”為30（≥15.3%，表示至少在30首方劑中出現），得到藥對43組。再設定置信度為0.6，得到常用藥對34組。點擊“網絡展示”，呈現藥物間相互關系，提取出藥物組合。見圖1。

圖1 年齡相關性黃斑變性方劑中常用藥物組合網絡展示圖

2.6 基于熵方法的用藥規律分析

2.6.1 基于改進的互信息法的藥物間關聯度分析 在“新方分析”模塊中，若設置相關度過低，必然丟失大量的可靠信息，設置相關度過高，則很多無用的信息會干擾聚類結果。綜合考慮，根據年齡相關性黃斑變性方劑的數量，結合經驗判斷和不同參數提取數據的預讀，設計“相關度”為6和“懲罰度”為2，進行聚類分析，得出治療年齡相關性黃斑變性方劑中168味中藥兩兩間的關聯度，列出其中關聯系數在0.02以上的藥對，共計55對。

2.6.2 基于復雜系統熵聚類的核心組合分析 基于復雜系統熵聚類，挖掘出含有隱性規律的3味中藥核心組合，共計23組。見表3。

表3 治療年齡相關性黃斑變性藥物3味中藥的核心組合

基于復雜系統熵聚類，挖掘出可能為隱性規律的4味中藥核心組合3個：1）楮實子、菟絲子、枸杞子、五味子。2）蒲黃、墨旱蓮、茜草、姜黃。3）墨旱蓮、茜草、姜黃、仙鶴草。

2.6.3 基于無監督的熵層次聚類新處方分析 在以上核心組合中，進行“提取組合”處理，通過無監督的熵層次聚類，得出8個核心組合，見表4。進一步聚類形成治療年齡相關性黃斑變性的新方組合4個，對新方組合進行網絡化展示。見圖2。

圖2 年齡相關性黃斑變性新方組合藥物網絡展示圖

表4 用于年齡相關性黃斑變性新方聚類的核心組合

3 討論

基于中醫傳承輔助平臺V2.5統計治療年齡相關性黃斑變性的中藥，結果示單味藥物頻數前5名依次為茯苓、當歸、枸杞子、丹參、白術。歸經統計得出以肝、脾、腎為主。藥物分類主要以補虛藥、活血化瘀藥、利水滲濕藥、清熱藥、止血藥、化痰止咳平喘藥為主。這與年齡相關性黃斑變性本虛標實的基本病機一致，本虛以氣血陰陽臟腑虧虛為主，標實主要為痰濕和血瘀。

出現頻數最高的為茯苓（頻率60.2%），茯苓藥性甘、淡、平，歸心、脾、腎經，甘則能補，淡能滲泄水濕，故有利水滲濕、健脾寧心之功。現代藥理學研究表明茯苓具有抗腫瘤、保護肝臟、利尿、抗衰老、抗炎、降血脂、增強免疫力等作用[2]。當歸補血調經、活血止痛，現代藥理學研究提示當歸具有抗血小板聚集、抗炎、增強機體免疫力、保護腦缺血損傷、抗腫瘤、平喘等作用[3]。枸杞子味甘、平，歸肝、腎經，入腎可益精充髓助陽，走肝能補血明目，善滋肝腎之陰，為平補肝血腎經良品。枸杞子具有增強免疫、降血脂、抗脂肪肝、抗腫瘤、抗衰老、抗應激等多種作用。丹參能活血調經、祛瘀止痛、涼血消癰，主要包含丹參酮和丹酚酸，具有抗腫瘤、抗菌消炎、抗過敏、調節組織修復與再生、抗脂質過氧化和清除自由基等功用[4]。白術被譽為補氣健脾第一要藥，既能補氣以復脾運，又能燥濕、利尿以祛濕邪。現代研究表明白術具有提高機體免疫力、抗腫瘤、抗衰老等作用。高頻藥物以健脾利水、補肝腎、明目、活血祛瘀為主，反映年齡相關性黃斑變性病機以脾虛、肝腎虧虛、水濕、血瘀為主。

藥性反映了治療年齡相關性黃斑變性的性質與性能，四氣以溫、寒、平藥物為主，溫熱藥具有溫陽利水、暖肝散結之功，而寒涼藥可清熱利尿、清化痰熱。五味中以甘、苦、辛為主，甘能補益和中，苦能燥濕存陰，辛能行氣行血。歸經中以肝、脾、腎為主。由此驗證了年齡相關性黃斑變性的發病與肝、脾、腎3臟功能失調密切相關。

組方規律分析高頻藥對中置信度高的組合為丹參，白術-＞茯苓、菟絲子-＞枸杞子、陳皮，白術-＞茯苓、陳皮-＞茯苓。其中菟絲子與枸杞子合用，補腎益精、養肝明目，適用于肝腎兩虛之證。白術健脾燥濕，茯苓利水滲濕，茯苓與白術合用，一健一滲，使水濕有出路，故可健脾祛濕。陳皮理氣健脾、燥濕化痰，為治痰要藥，適用于治療脾虛濕困證，再次驗證了補肝腎、明目與健脾祛濕對治療年齡相關性黃斑變性的重要性。

基于熵層次聚類得出的新處方：1）黨參、陳皮、白術、楮實子、菟絲子、枸杞子、五味子。2）大薊、茜草、姜黃、生地、小薊、牡丹皮。3）當歸、薏苡仁、川芎、紅花。4）白扁豆、砂仁、蓮子心、人參。其中方1）符合六君子湯合五子丸加減，黨參、陳皮、白術健脾祛濕功著，補氣而不忘行氣，楮實子、菟絲子、枸杞子補肝腎、明目效彰，配合五味子收斂固澀、益氣生津，本方滋而不膩，肝、脾、腎3臟受益。方2）以涼血化瘀止血為主，大薊、小薊涼血止血，茜草止血而不留瘀，姜黃活血行氣，牡丹皮與生地清熱涼血以治血熱。方3）以健脾行氣活血為主。方4）符合參苓白術散加減，人參補脾胃之氣，白扁豆健脾化濕，砂仁行氣化濕醒脾，蓮子心補脾澀腸，該方補而不滯，利而不峻。

綜上，本研究通過建立中醫藥治療年齡相關性黃斑變性方劑數據庫，運用關聯規則及熵聚類算法挖掘其用藥規律，初步分析了治療年齡相關性黃斑變性的用藥特點。含隱藏規則的新方進行合理加減或許能運用到干性、濕性年齡相關性黃斑變性的治療中，有待進一步臨床研究驗證。