銀翹散合生脈散加減治療熱毒侵心型病毒性心肌炎臨床療效觀察

楊君，孫靜，吳紫陽，徐美慧

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040)

病毒性心肌炎(viral myocarditis，VMC)是以病毒侵犯心臟引起局限性或彌漫性心肌非特異性炎癥病變?yōu)橹饕±肀憩F(xiàn)，多數(shù)由呼吸道、消化道病毒感染引起，其中以腸道病毒中的薩科奇病毒B組(CVB)最為常見[1-2]。本病臨床癥狀具有較大變異性，大多數(shù)患者可以自愈或治療后完全恢復(fù)，但部分患者因病情遷延反復(fù)而導(dǎo)致慢性心肌炎、擴張型心肌病(DCM)，病情嚴重者還可能出現(xiàn)心力衰竭、惡性心律失常等并發(fā)癥，甚至導(dǎo)致猝死[3]。目前針對VMC患者，西醫(yī)治療方案多以抗病毒聯(lián)合保護心肌為主，主要從其心肌細胞損傷病理生理學(xué)入手，采用抗病毒、營養(yǎng)心肌、改善心肌代謝以及增強免疫力等對癥支持療法，可達到殺滅病毒、改善心肌損傷的效果，但此種療法僅限于對癥支持治療，使用后患者恢復(fù)速度緩慢，療程持續(xù)時間較長,整體療效尚待進一步完善[4-5]。

VMC在《中醫(yī)臨床診療術(shù)語》被定名為“心癉”。根據(jù)其臨床表現(xiàn)及其發(fā)病特點，本病可歸屬于中醫(yī)學(xué)“溫病”以及由此引發(fā)的“胸痹、心悸、怔忡”等病癥范疇[6]。中醫(yī)傳統(tǒng)觀點認為本病屬本虛標實、虛實夾雜之證。素體正虛、衛(wèi)外功能減弱、毒邪趁虛襲肺擾心，致使心之氣血陰陽失調(diào)，日久則產(chǎn)生瘀血、痰濁等多種病理產(chǎn)物，繼而發(fā)為本病[7]。故本病治療上應(yīng)以扶正祛邪、標本兼顧為原則。近年來，隨著臨床研究的不斷深入，中醫(yī)藥憑借其獨特的理論體系和臨床特色，在VMC防治中彰顯出較大的優(yōu)勢和良好的療效[8]。銀翹散為溫病藥方，方中疏散風邪與清熱解毒相配，構(gòu)成疏清兼顧之劑，合生脈散可共奏疏風清熱解毒，益氣滋陰寧心之效。近年來，老師辨證運用銀翹散合生脈散加減治療VMC收效良好，本研究僅納入熱毒侵心型患者，在VMC西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予銀翹散合生脈散加減治療，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年6月—2019年6月在黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院進行住院治療的VMC患者60例作為研究對象。按照隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組各30例，治療期間無數(shù)據(jù)脫落，對照組中男性患者17例,女性患者13例；患者年齡18～46歲，平均(31.25±8.68)歲；病程7～30 d，平均(16.53±8.67)d；其中心電圖ST-T異常7例,心律失常6例,cTnI升高10例,CK或CK-MB升高24例。觀察組中男性患者14例,女性患者16例；患者年齡20～48歲，平均(30.74±7.48)歲；病程6～28 d，平均(15.34±7.76)d；其中心電圖ST-T異常9例,心律失常7例,cTnI升高12例,Ck或CK-MB升高27例。將兩組患者的性別、年齡、病程、癥狀等資料進行比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，臨床具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準

參照1999年全國心肌炎心肌病專題研討會提出的心肌炎診斷標準[9]以及《實用內(nèi)科學(xué)》[10]標準擬定：①病史和癥狀：多數(shù)患者發(fā)病前1～3周有病毒感染前驅(qū)癥狀，如：發(fā)熱、全身倦怠感和肌肉酸痛，或惡心、嘔吐等消化道癥狀，隨后出現(xiàn)心悸、胸痛、心前區(qū)不適、胸悶、氣短等心臟表現(xiàn)；②體征：心率改變、心臟擴大、心尖第一心音明顯減弱、心包摩擦音、舒張期奔馬律、充血性心力衰竭、心源性休克或阿-斯綜合征等；③上述感染后3周內(nèi)出現(xiàn)心律失常或心電圖改變者；④血清心肌酶學(xué)檢查示cTnI或cTnT、CK-MB明顯增高；超聲心動圖示心腔擴大或室壁運動異常和(或)核素心功能檢查證實左心室收縮或舒張功能減弱；⑤病原學(xué)依據(jù): 在急性期從心內(nèi)膜、心肌、心包或心包穿刺液中檢測出相關(guān)病毒或病毒蛋白抗原；第2份血清中同型病毒抗體滴度較第一份血清升高4倍或一次抗體效價≥1∶640者為陽性；IgM滴度≥1∶320者為陽性。同時具有1、2、3、4(任何三項)和5者，在排除其他心肌疾病后即可診斷為VMC。

1.2.2 中醫(yī)辨證標準

參照《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南(西醫(yī)疾病部分)病毒性心肌炎》[11]標準擬定：①出現(xiàn)發(fā)熱身痛、鼻塞流涕、咽癢喉痛、咳嗽咯痰或腹痛泄瀉、肌痛肢楚等外邪侵襲肺衛(wèi)之表征；②繼之伴有心悸惕動，胸悶氣短，胸痛；③舌脈：舌質(zhì)紅，苔薄黃或膩，脈細數(shù)或結(jié)代。

1.3 納入標準

①滿足VMC診斷標準患者；②符合熱毒侵心型標準患者；③年齡18～50歲，男女不限；④近期未使用影響臨床療效的藥物者；⑤患者自愿加入本研究，明確研究目的，并能完成治療全過程，且取得患者或其家屬簽署的知情同意書。

1.4 排除標準

①妊娠期或準備妊娠及哺乳期婦女；②伴有精神疾患、意識障礙，無法配合治療者；③過敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯克幬镞^敏者；④肝、腎功能嚴重損害影響藥物代謝者；⑤伴有冠心病、風濕性心肌炎、中毒性心肌炎等其他類型心臟病者；⑥伴有腦以及身體其他器官嚴重器質(zhì)性病變者或呼吸、消化、血液系統(tǒng)等嚴重功能障礙者；⑦合并甲亢、惡性腫瘤疾患者。

1.5 治療方法

對照組采用常規(guī)西醫(yī)對癥治療：①指導(dǎo)患者臥床休息、多進食富含維生素C的水果及富含氨基酸的食物；②抗病毒治療予5%葡萄糖注射液150 mL+利巴韋林(鄭州卓峰制藥有限公司，國藥準字H41023268)0.5 g靜脈滴注，2次/d；③營養(yǎng)心肌、改善心肌代謝予5%葡萄糖注射液150 mL+磷酸肌酸鈉(哈爾濱萊博通藥業(yè)有限公司，國藥準字H20073072)1.0 g靜脈滴注，1次/d；④保護心臟、增加心輸出量予輔酶Q10片(衛(wèi)材藥業(yè)有限公司,國藥準字H10930021)10 mg口服，3次/d；⑤患者若伴有心律失常，根據(jù)其情況可給予抗心律失常藥物；若出現(xiàn)心力衰竭者，可酌情采用血管擴張劑、利尿劑。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用中藥湯劑，口服銀翹散合生脈散加減，其藥物組成為：金銀花20 g，連翹20 g，黃芪30 g，太子參20 g，丹參15 g，麥冬10 g，生地黃10 g，五味子6 g，板藍根10 g，薄荷6 g，牛蒡子9 g，桔梗9 g，炙甘草6 g。臨證加減：心前區(qū)刺痛者，加桃仁、川芎、郁金；胸悶不適者，加薤白、瓜蔞；心悸怔仲者，加炒酸棗仁、柏子仁；腹痛腹瀉者，加黃連、木香、白扁豆；熱甚者，加石膏、知母。飲片均由黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院中藥房提供，1劑/d，統(tǒng)一采用煎藥機煎煮2次，混合藥液至300 mL，150 mL/次，分早晚2次溫服。兩組均治療2周為1個療程，治療1個療程后，比較患者治療前后中醫(yī)證候積分、心肌酶譜指標、心功能指標改善情況以及心電圖療效；治療中觀察不良反應(yīng)，檢測安全性指標。

1.6 觀察指標

1.6.1 療效性指標

①中醫(yī)證候積分：中醫(yī)證候評分標準參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[12]，將兩組患者治療前后心悸、胸悶、胸痛、身痛發(fā)熱、咽痛、鼻塞流涕、咳嗽等癥狀進行分級(舌脈不納入積分標準)，評分為無(0分)、輕度(2分)、中度(4分)和重度(6分)；②心肌酶譜指標：分別于治療前后抽取患者的空腹靜脈血約3 mL，采用全自動生化分析儀檢測兩組患者血清肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同功酶(CK-MB)、心肌肌鈣蛋白I(cTnI)水平，并進行比較；③炎性反應(yīng)遞質(zhì)：分別于治療前后抽取患者的空腹靜脈血約3 mL，室溫離心取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法( ELISA)檢測白細胞介素-17(IL-17)、白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-2(IL-2)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平;④心功能指標：兩組患者分別于治療前后行彩色多普勒超聲檢查，觀察其心輸出量(CO)、每搏輸出量(SV)以及射血分數(shù)(EF)等變化情況；⑤心電圖療效標準：臨床痊愈：心電圖ST-T恢復(fù)正常，且24 h早搏變?yōu)榕及l(fā)或完全消失；顯效：心電圖ST-T基本恢復(fù)正常，且早搏減少≥80%；有效：心電圖ST-T基本恢復(fù)正常，且早搏減少≥50%；無效：心電圖ST-T段無變化，且早搏減少<50%；總有效率=(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%，比較兩組總有效率。

1.6.2 安全性指標

治療過程中觀察患者有無不良反應(yīng)，治療前后及發(fā)生不良反應(yīng)時，記錄患者心率、血壓，檢測肝功能(丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨基轉(zhuǎn)移酶)、腎功能(血肌酐、尿素氮)、電解質(zhì)以及血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)等，并記錄結(jié)果。

1.7 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組患者中醫(yī)證候積分比較

與治療前相比，治療后兩組患者熱毒侵心型癥狀(心悸、胸悶、胸痛、身痛發(fā)熱、咽痛、鼻塞流涕、咳嗽)評分均較療前顯著減少(P<0.05)。觀察組經(jīng)治療后上述癥狀評分均明顯低于對照組，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前后證候積分比較分)

2.2 兩組患者心肌酶水平比較

與治療前相比，治療后兩組患者血清中CK、CK-MB和cTnI水平均顯著降低(P<0.05)。觀察組治療后CK、CK-MB和cTnI水平明顯低于對照組，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后心肌酶水平比較

2.3 兩組患者炎性反應(yīng)遞質(zhì)比較

與治療前相比，治療后兩組患者血清中IL-17、IL-6、IL-2和TNF-α水平均顯著降低(P<0.05)。觀察組治療后IL-17、IL-6、IL-2和TNF-α水平明顯低于對照組，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后炎性反應(yīng)遞質(zhì)水平比較

2.4 兩組患者心功能指標比較

與治療前相比，治療后兩組患者CO、SV以及EF水平均明顯升高(P<0.05)，且觀察組各項心功能指標改善情況均明顯優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后心功能指標比較

2.5 兩組患者心電圖療效比較

觀察組總有效率(63.33%)顯著高于對照組(86.67%)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療后心電圖療效比較[例(%)]

2.6 安全性指標

兩組患者分別于治療前、后進行肝腎功能、電解質(zhì)及三大常規(guī)檢查，各指標均無明顯異常。治療期間兩組患者均未見明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

中醫(yī)學(xué)中無VMC這一病名，根據(jù)其臨床特點，本病可歸屬于中醫(yī)學(xué)“溫病”以及由此引發(fā)的“胸痹、心悸、怔忡”等病癥范疇。《黃帝內(nèi)經(jīng)》中記載:“邪之所湊，其氣必虛”，《溫熱論》[13]中有云：“溫邪上受，首先犯肺，逆?zhèn)餍陌！被颊哒龤馑靥潱硎桦硭桑l(wèi)外不固，外感溫熱邪毒，經(jīng)由口鼻、皮毛趁虛而入，損傷肺之氣陰，肺失宣肅，從而出現(xiàn)一系列風熱犯肺之表證；邪毒壅盛，由表入里，內(nèi)客于心，并與血相搏，耗傷氣血，心氣不足，無力于推動血行，致使脈絡(luò)氣血運行不暢，故而患者每于外感之時或稍后即出現(xiàn)心前區(qū)刺痛，胸悶，心悸氣短等血瘀心脈的癥狀。《諸病源候論》中曾云：“心藏神而主血脈，虛勞損傷血脈，致令心氣不足，因為邪之所乘，則使驚而悸動不安”。由此可見外感溫熱毒邪是其直接致病因素，素體虛弱、正氣不足是其發(fā)病基礎(chǔ)。本病病位在心，而與肺、脾、腎關(guān)系密切。因此，中醫(yī)對于VMC患者的治療主要是扶正祛邪、補清結(jié)合[14]，在清熱解毒的基礎(chǔ)上予以益氣養(yǎng)陰，同時配以行氣活血之藥使得療效更佳。

本研究根據(jù)VMC的病因病機及其發(fā)病特點，針對熱毒侵心型患者予以銀翹散合生脈散加減治療，該方主要由金銀花、連翹、黃芪、太子參、丹參、麥冬、生地黃、五味子、板藍根、薄荷、牛蒡子、桔梗、炙甘草等13味中藥材組成。方中金銀花、連翹氣味芳香，既能疏散風熱、清熱解毒，又能辟穢化濁，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)證明，金銀花可有效增強機體抗氧化能力，具有較好的抗微生物、抗病毒作用[15-16]；連翹可有效抑制柯薩奇B組病毒的活性，并且其提取物具有較好的血管舒張作用[17-18]；黃芪味甘，性微溫，能補益肺氣、實衛(wèi)固表，其有效成分具有調(diào)節(jié)機體免疫功能、抗病毒的作用，此外還可以擴張冠狀血管，促進心臟收縮，保護心肌[19]，三者共為君藥。太子參味甘、微溫，有補氣健脾、養(yǎng)陰潤肺生津之效，與黃芪相伍可扶正祛邪，大補元氣；丹參入心肝血分，善于通行，具有活血化瘀、通經(jīng)止痛之功，合黃芪、太子參能補氣行血，可有效緩解胸痹心悸的癥狀，二者俱為臣藥。佐以麥門冬、生地黃清熱養(yǎng)陰生津；五味子生津斂肺止咳，收斂耗散之心氣；板藍根以加強清熱解毒之效；薄荷、牛蒡子味辛而性涼，功善疏散上焦風熱，兼可清利頭目、解毒利咽；桔梗則可“載藥上行”，宣肅肺氣而止咳清利咽喉。炙甘草養(yǎng)心、益氣和中，兼調(diào)和辛散酸收之性，是為佐使。全方標本兼顧,通養(yǎng)并施，諸藥合用可共奏疏風清熱解毒，益氣滋陰寧心之功。

本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者熱毒侵心型癥狀(心悸、胸悶、胸痛、身痛發(fā)熱、咽痛、鼻塞流涕、咳嗽)評分均明顯低于對照組，提示服用銀翹散合生脈散加減治療熱毒侵心型VMC可有效改善其臨床癥狀。Ck、CK-MB以及cTnI是臨床上常用于反映心肌細胞損傷的血清標志物，當心肌細胞受損時，上述指標可于3 h內(nèi)釋放入血，且其釋放量的多少與心肌損傷程度、受損范圍呈正比關(guān)系[20]，其中cTnI出現(xiàn)時間最早，持續(xù)時間較長，因此被認為是診斷心肌損傷最為敏感而特異的理想指標[21]，本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后血清中Ck、CK-MB和cTnI水平均明顯低于對照組，提示銀翹散合生脈散加減在改善VMC患者臨床癥狀的同時，亦可修復(fù)心肌損傷。在VMC發(fā)病過程中，心肌組織感染病毒后導(dǎo)致大量的炎癥細胞被過度激活，如淋巴細胞、巨噬細胞以及自然殺傷細胞等，隨即釋放出大量炎性細胞因子，其中主要包括IL-17、IL-6、IL-2和TNF-α等，各細胞因子相互作用，進一步損傷心肌細胞，加重心肌組織炎性反應(yīng)。其中，IL-17作為一種重要的炎性因子，一方面可以直接損傷心肌細胞，一方面通過募集中性粒細胞、巨噬細胞等炎癥細胞轉(zhuǎn)移至炎癥部位，同時刺激IL-6，IL-9等多種促炎遞質(zhì)的產(chǎn)生，從而加重心肌炎癥[22]。IL-6是由活化的T細胞和成纖維細胞生成的淋巴因子，是炎性反應(yīng)的重要遞質(zhì)，具有免疫調(diào)節(jié)功能，能夠誘導(dǎo)多種免疫細胞分化，從而激活機體的免疫應(yīng)答體系，促發(fā)炎性反應(yīng)。正常情況下，血清中的IL-6含量微乎其微，而VMC患者在病毒的刺激和誘導(dǎo)下，引起免疫活性細胞活躍，從而產(chǎn)生并釋放出大量IL-6，致使血清中含量明顯增加，誘發(fā)心肌細胞嚴重損害[23-24]。IL-2主要是由Th1細胞分泌的具有廣泛生物活性的細胞因子，可提高T細胞活性，誘導(dǎo)細胞免疫，加重心肌炎癥[25]。TNF-α主要由活化的單核巨噬細胞產(chǎn)生，是典型的的炎癥因子和重要的免疫調(diào)節(jié)因子，可引起心肌組織免疫性病理損傷，并且其對心肌細胞具有直接的細胞毒性作用，從而促使心肌細胞壞死和炎性細胞的浸潤，加重心肌炎性反應(yīng)[26]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后患者血清中IL-17、IL-6、IL-2和TNF-α水平均顯著低于對照組，提示服用銀翹散合生脈散加減可有效緩解VMC患者病情，降低患者體內(nèi)炎性反應(yīng)遞質(zhì)含量。經(jīng)治療后，觀察組患者的CO、SV、EF水平及心電圖療效均顯著優(yōu)于對照組，有力佐證銀翹散合生脈散加減治療VMC具有可行性及有效性，能促進患者心功能恢復(fù)，顯著提高治療效果。本研究從臨床癥狀改善情況、心肌酶水平指標、炎性反應(yīng)遞質(zhì)、心功能指標以及心電圖療效等方面驗證了，銀翹散合生脈散加減治療熱毒侵心型VMC患者具有療效確切的優(yōu)勢。

綜上所述，銀翹散合生脈散加減治療在改善VMC患者中醫(yī)證候、降低心肌酶譜水平、促進心肌細胞損傷恢復(fù)、調(diào)節(jié)炎性因子含量以及增強患者心功能方面具有重要意義，其臨床療效顯著優(yōu)于常規(guī)西醫(yī)治療，值得更深入的研究和推廣。