支氣管哮喘合并變應性支氣管肺曲霉病29例臨床特征

周建霞，許愛國

(鄭州大學第一附屬醫院 呼吸與危重癥內科，河南 鄭州 450000)

支氣管哮喘是一種以慢性氣道炎癥為特征的復雜的異質性疾病[1]。研究發現真菌過敏會使支氣管哮喘癥狀加重，幾個世紀來還未真正了解真菌與支氣管哮喘的關系，有研究將支氣管哮喘合并真菌感染描述為一種新型哮喘，最終發展為變應性支氣管肺曲霉病(allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA)[2]。ABPA是肺曲霉病的一種類型[3-4]，是由煙曲霉致敏引起的肺部變態反應性疾病，以定植在氣道內的曲霉菌絲為抗原誘導炎癥，進而引起氣道損傷。該病主要發生在支氣管哮喘和囊性纖維化患者[5]。研究表明在支氣管哮喘患者中可發現1.0%～3.5%的ABPA[6]。ABPA逐年引起臨床醫生的重視，報道病例逐漸增多[5,7-9]，但總數仍然較少，尤其是支氣管哮喘合并ABPA的報道更少見。高達33%的ABPA患者在臨床被誤診為肺結核、肺炎、肺癌、支氣管哮喘等[10]。因此，本研究旨在探討支氣管哮喘合并ABPA患者的臨床特征，減少臨床誤診和漏診。

1 資料與方法

1.1 研究對象收集2016年4月至2019年7月鄭州大學第一附屬醫院收治的29例確診為支氣管哮喘合并ABPA患者的臨床資料，包括一般特征、臨床表現、實驗室檢查、肺功能、胸部CT表現以及治療情況等。本研究共納入29例患者，男13例，女16例，年齡24～74歲，平均(48.31±13.72)歲。患者入院前均未接受過規范化治療，此次收集的是患者首次在鄭州大學第一附屬醫院就診時的臨床資料。

1.2 納入及排除標準納入標準：參考2017版中華醫學會呼吸病學分會ABPA的診斷《變應性支氣管肺曲霉病診治專家共識》[11]，這一標準是參考2013年國際人類和動物真菌學會提出的新ABPA診斷標準，并結合國內疾病分布特點和實際情況制定的[6]。排除標準：(1)年齡<18歲；(2)入院前接受過相關藥物治療；(3)檢查及檢驗資料不完善；(4)隨訪期間未遵循醫囑規律用藥。

1.3 研究方法收集所有入組患者的臨床癥狀、體征、嗜酸性粒細胞水平(eosinophilia，EOS)、癌胚抗原(carcino-embryonic antigen，CEA)、C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、動脈血二氧化碳分壓(partial pressure of carbon dioxide in arterial blood，PaCO2)、動脈血氧分壓(oxygen partial pressure in arterial blood，PaO2)、動脈血乳酸(lactic acid，Lac)、1，3-β-D葡聚糖(G-test，G試驗)、半乳甘露聚糖檢測(GM-test，GM試驗)、第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second，FEV1)與用力肺活量(forced vital capacity，FVC)比值(FEV1/FVC)、第1秒用力呼氣容積占預計值百分比(FEV1/預計值)、變應原煙曲霉水平、總IgE水平以及胸部CT結果，將所有資料進行統計學分析，探討支氣管哮喘合并ABPA患者的一般特征。

1.4 統計學方法采用SPSS 26.0軟件對所有資料進行分析。符合正態分布的計量資料以均數±標準差描述，非正態分布的計量資料采用M(P25，P75)進行統計描述；變量之間的相關性使用Spearman秩相關分析，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床癥狀與體征29例患者中常見的臨床表現為胸悶氣喘22例(75.86%)、咳嗽20例(68.97%)、咳痰13例(44.83%)，其次為發熱10例(33.33%)和咯血2例(6.90%)。見表1。1例(3.45%)患者視診可見桶狀胸，18例(62.07%)患者觸覺語顫減弱，10例(34.48%)患者叩診可聞及過清音，24例(82.76%)患者聽診時可聞及不同程度的哮鳴音。其中1例(3.45%)患者咳出棕黑色痰栓，2 例(6.90%)咯血的患者CT影像學均可見雙肺支氣管擴張的表現。

表1 29例患者的基本資料

2.2 肺功能29例患者均行肺功能檢測，19例(65.52%)患者表現為阻塞性通氣功能障礙，15例(51.72%)患者主要表現為彌散功能障礙。吸入支氣管舒張劑后，FEV1/FVC的平均值為(60.89±14.90)%，FEV1占預計值百分比的平均值為(65.25±29.19)%。

2.3 實驗室檢查結果EOS為1.04(0.48，1.53)×109L-1；CRP為1.77(0.50，14.09)mg·L-1；CEA為3.18(1.54，4.62)μg·L-1；PaO2為65.00(58.50，74.50)mmHg，PaCO2為42.50(38.25，46.75)mmHg，Lac水平為1.25(0.75，2.70)mmol·L-1；1,3-β-D葡聚糖檢測水平為37.50(21.18，39.85)μg·L-1；半乳甘露聚糖檢測水平為0.69(0.61，0.89)μg·L-1；變應原煙曲霉水平為10.90 (0.26，30.30)kUA·L-1；血清總IgE水平為1 876.00(408.00，5 000.00)kU·L-1。見表1。將肺功能等指標與血清總IgE水平進行了相關性分析，肺阻塞功能及彌散功能與血清總IgE水平無相關性(P>0.05)，胸部CT出現縱隔淋巴結增大與血清總IgE水平呈正相關(r=0.593，P<0.05)，變應原煙曲霉水平與血清總IgE呈正相關(r=0.682，P<0.05)。

2.4 胸部CT表現29例患者均行胸部CT檢查，其中22例(75.86%)患者出現支氣管擴張，14例(48.28%)患者表現為雙側支氣管擴張，1例(3.45%)表現為中心型支氣管擴張，7例(24.14%)表現為單側支氣管擴張；9例(31.03%)患者出現縱隔淋巴結增大；7例(24.14%)患者有胸膜增厚的表現；10例(34.48%)患者出現肺氣腫、肺大皰等表現，其余的肺部影像改變不典型。

2.5 治療和隨訪情況29例患者中，18例(62.07%)患者口服潑尼松片聯合伏立康唑治療，1例(3.45%)患者單獨服用潑尼松片，10例(34.48%)單獨口服伏立康唑。潑尼松療程為3～12個月，抗真菌藥物療程為3～6個月；治療后1 a隨訪患者胸部CT，17例(58.62%)患者的CT表現基本正常，4例(13.79%)患者肺部不同程度的支氣管擴張呈不可逆改變，3例(10.34%)患者肺部仍有肺大皰表現，5例(17.24%)患者失訪。

3 討論

首先，ABPA常發生在特異性體質的人群當中，雖然其診斷標準已經比較明確，但是不同疾病階段的患者可能無法滿足所有的診斷標準[12]；其次，遇到刺激性氣味的氣體、花粉等刺激后，支氣管哮喘患者氣道黏膜上皮受損，給曲霉定植提供了機會；此外，合并曲霉菌感染的支氣管哮喘患者臨床癥狀與單純的支氣管哮喘極其相似，且ABPA在臨床中并不常見。上述這些均是造成支氣管哮喘患者中ABPA延誤診治的原因，本研究主要分析了支氣管哮喘合并ABPA的一般特點，為臨床早期診治提供參考。

支氣管哮喘合并ABPA最典型的癥狀包括胸悶、氣急、咳嗽、氣促。本研究中患者最明顯的癥狀為胸悶氣喘，部分可見發熱、咯血。2例咯血患者均伴有雙肺支氣管擴張，且多數ABPA患者確診前支氣管哮喘癥狀常反復發作，不易控制，這可能是由于合并ABPA時，臨床并未及時發現，而此類真菌性感染并無自愈的可能，臨床誤以為支氣管哮喘加重控制不佳，延誤了疾病的治療。有研究稱，咳出棕黑色痰是此類患者較為特征的表現。鄒敏芳等[13]在一項樣本量49例患者的研究中發現3例患者，在本研究的29例患者中，僅觀察到1例患者咳出棕黑色痰栓，其余癥狀與單純支氣管哮喘患者的表現極為類似，漏診較多。因而本研究發現，不是所有患者均會出現特征性臨床表現，但是這并不意味著無發生ABPA的可能，臨床遇到治療效果不佳的支氣管哮喘患者，應高度警惕合并ABPA。

在肺功能方面，支氣管哮喘伴ABPA患者多表現為阻塞性通氣功能障礙，部分伴有彌散功能下降。有報道稱，彌散功能障礙可能是ABPA進展至較晚期的表現[14]。本研究超過50%的患者出現肺彌散功能降低，與血清總IgE水平無相關性，這說明即使血清IgE水平較低，支氣管哮喘伴ABPA的患者仍可能已經進展至晚期階段，這在一定程度上會干擾臨床醫生的判斷，延誤疾病診治，監測肺功能有助于排除這一干擾。此外，變應原煙曲霉的檢測也在該病診斷中發揮著較大的作用，該指標對大多數患者較敏感且陽性率高，與IgE水平呈正相關，是監測ABPA的較穩定指標。需要注意的是，曾有研究對比治療前后患者血清中CEA的水平，并認為CEA可作為判斷ABPA的指標[14]。CEA是肺癌及胃腸道惡性腫瘤特異性較強的標志物之一，高水平的CEA在ABPA患者中罕見。孫傳忠等[15]曾報道過5例CEA升高的ABPA患者，治療后恢復正常水平，他們認為CEA增高可能與病變區域支氣管、肺泡慢性炎癥活動刺激CEA產生，同時破壞的肺泡導致CEA轉移到血清有關。而本研究中患者的CEA水平升高并不明顯，不排除與部分患者的異質性有關。該病如果未得到及時診斷，很可能會誤診為腫瘤性疾病，因此，在這里提醒臨床工作者遇到支氣管哮喘患者CEA水平升高時，除了排除腫瘤性疾病還需要進行ABPA的篩查。

在影像學表現上，臨床多以胸部CT中出現中心型支氣管擴張和高密度痰栓作為篩查ABPA的標準，這也是ABPA最典型的影像學表現。本研究發現近76%的患者出現雙側支氣管擴張，但是特征性痰栓不多見。此外，部分患者還出現胸膜增厚和縱隔淋巴結增大，分析結果顯示縱隔淋巴結腫大與IgE水平表現出中等相關性，說明縱隔淋巴結增大的患者IgE水平也會升高，這在之前的研究中尚未見過報道，這一現象可能與患者處于感染狀態有關，在行胸部CT檢查的支氣管哮喘患者中，多關注縱隔淋巴結情況也是減少漏診的方法。

支氣管擴張被認為是ABPA最嚴重的并發癥，這不僅預示著肺部損傷的嚴重性，更提示患者急性發作的風險增加。因為該病的臨床表現非特異，支氣管哮喘伴ABPA的患者往往發展到晚期出現不可逆性肺部改變時才得以確診，早期識別該病可在一定程度上減少肺部損傷，這點顯得至關重要。本研究的局限性在于臨床病例數較少，更深入的研究仍然需要更大的樣本量支持。如果臨床中遇到支氣管哮喘患者治療后仍反復發作，伴有咯血、發熱等癥狀時一定要及時排除ABPA的可能。血清曲霉菌特異性IgE仍是確診的重要手段[16]，如果血清總IgE水平升高，同時胸部CT出現支氣管擴張、肺氣腫、縱隔淋巴結增大等特征時更應該警惕ABPA，此時有必要通過監測血清變應原煙曲霉及總IgE水平減少漏診。