全反式維甲酸和三氧化二砷聯合誘導治療急性早幼粒細胞白血病首治患者

李宏姣，顏小花

(河南科技大學第一附屬醫院 血液科，河南 洛陽 471000)

急性早幼粒細胞白血病是一種特殊類型的急性髓系白血病。全反式維甲酸(all-trans retinoic acid，ATRA)與三氧化二砷(arsenic trioxide，ATO)均是治療急性早幼粒細胞白血病患者的重要藥物，二者在臨床治療中均具有良好的療效[1]。既往研究報道指出，ATRA與ATO聯合誘導可明顯縮短患者達到完全緩解的時間，有效提高完全緩解率[2]。ATRA與ATO在臨床治療過程中均有可能導致患者發生肝功能異常。本研究將90例急性早幼粒細胞白血病首治患者作為研究對象，進行回顧性分析，探討ATRA或ATO單藥誘導與聯合誘導治療首治患者的效果及對肝功能的影響。

1 材料和方法

1.1 病例資料將河南科技大學第一附屬醫院2017年 6月至2019年6月收治的90例急性早幼粒細胞白血病首治患者作為研究對象，進行回顧性分析。其中，男59例，女31例；年齡為21～69歲，平均(35.98±12.46)歲，均無肝炎或肝硬化等病史，并且患者入院治療時肝功能均無異常。對患者行流式細胞術免疫分型、骨髓細胞形態學或FLT3突變檢測，按照FAB分型確診，且通過檢測熒光原位雜交、染色體t(15；17)或PML-RAR融合基因證實為急性早幼粒細胞白血病。90例患者均為初診患者，其中47例接受ATRA或ATO單藥誘導為D組，43例接受ATRA與ATO聯合誘導為L組。

1.2 治療方法

1.2.1D組 接受ATRA或ATO單藥誘導。ATRA每日口服25 mg·m-2，或將ATO 0.16 mg·kg-1加入500 mL生理鹽水中，進行靜脈滴注，每日滴注時間應超過6 h。如果檢測患者外周血白細胞計數在10×109L-1及以上時，每日給予柔紅霉素50 mg或去甲氧柔紅霉素10 mg，同時根據患者白細胞計數的情況以調整給藥時間。

1.2.2L組 接受ATRA與ATO聯合誘導，藥物的服藥方式及服藥劑量與D組患者相同。

1.2.3對癥處理 在治療期間每隔3 d對患者肝功能進行檢測，主要包括谷草轉氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、谷丙轉氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、總膽紅素(total bilirubin，TB)、γ-谷氨酰轉肽酶(γ-glutamyl transpeptidase，GCT)。按照WHO有關化療不良反應的分級標準[5]對兩組患者肝功能異常的水平進行分級，分為0～Ⅳ度。其中，針對Ⅰ～Ⅱ度不良反應患者，適當減少藥物劑量；若發生Ⅲ～Ⅳ度不良反應時，則暫時停止服藥，同時接受保肝治療。

1.3 觀察指標(1)記錄兩組達完全緩解的時間，計算完全緩解率；(2)記錄肝功能異常的發生率及肝功能指標水平。

2 結果

2.1 臨床基本情況兩組患者在性別、年齡、使用蒽環類藥物占比比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床基本情況比較

2.2 完全緩解情況D組完全緩解時間為(35.36±6.47)d，完全緩解率為89.36%(42/47)；L組完全緩解時間為(26.78±5.97)d，完全緩解率為95.35%(41/43)。D組患者完全緩解時間長于L組，差異有統計學意義(t=6.520，P<0.001)。兩組患者完全緩解率差異無統計學意義(χ2=2.405，P=0.121)。其中D組中腦出血死亡2例，誘導分化綜合征死亡3例；L組中腦出血死亡2例。兩組均無中途放棄治療或轉院的患者。

2.3 肝功能異常情況D組患者肝功能異常的發生率[40.43%(19/47)]低于L組[69.77%(30/43)](χ2=7.795，P=0.005)。

2.4 肝功能異常患者的臨床基本情況兩組肝功能異常患者的性別比、年齡、使用蒽環類藥物占比比較，差異無統計學意義(P>0.05)，D組患者中、重度肝功能異常率低于L組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組肝功能異常患者的臨床基本情況比較

2.5 肝功能異常患者肝功能檢測指標D組肝功能異常的患者中AST與ALT檢測異常的峰值均低于L組(P<0.05)，其AST及ALT異常率均低于L組(P<0.05)，兩組肝功能異常患者的ALP、TB及GCT異常率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組肝功能異常患者肝功能檢測指標比較

3 討論

急性早幼粒細胞白血病患者早期出現彌散性血管內凝血的發生率較高，且病情進展迅速，病死率較高。急性早幼粒細胞白血病發病的主要分子機制是17號染色體上的維甲酸受體基因與15號染色體上的早幼粒細胞基因產生PML-RAR融合基因。ATRA能夠靶向性針對PML-RAR融合基因，治療急性早幼粒細胞白血病患者具有較高的效果。既往研究報道，ATRA治療急性早幼粒細胞白血病患者的完全緩解率為83.53%[3]。ATO也為治療急性早幼粒細胞白血病患者的主要藥物之一。研究指出，ATO對急性早幼粒細胞白血病首治患者的有效率為95%，并且其對難治性、復發急性早幼粒細胞白血病具有良好的治療效果[4]。既往研究指出，ATO和ATRA對急性早幼粒細胞白血病患者的細胞有著良好的協同促分化作用，能夠增強彼此間的敏感性，同時并無交叉耐藥性。此外，ATO和ATRA聯合誘導對患者完全緩解率超過90%，其達完全緩解的時間較ATRA或ATO單藥誘導減少。同時，ATO和ATRA聯合誘導可有效提高患者的生存率[5]。目前，ATO和ATRA聯合誘導是治療無法耐受蒽環類藥物的急性早幼粒細胞白血病患者鞏固治療及緩解化療的重要方法。

研究指出，消化道反應、骨髓抑制、肝功能異常及誘導分化綜合征是ATO治療急性早幼粒細胞白血病患者的主要并發癥，其中肝功能異常的發生率約為14%[6]。頭痛頭暈、黏膜干燥、骨關節痛、高白細胞綜合征、肝損害及消化道反應均是ATRA治療急性早幼粒細胞白血病患者的主要并發癥，其中肝損害的發生率約為13%[7]。ATO與ATRA均有著一定的肝毒性，二者聯合誘導有可能導致急性早幼粒細胞白血病患者發生肝衰竭。研究指出，ATO和ATRA聯合誘導緩解急性早幼粒細胞白血病期間肝功能異常的發生率約為66%。此外，已有研究表明，相比ATRA或ATO單藥誘導，二者聯合誘導會增加患者肝功能異常的發生率[8]，但亦有學者提出不同的觀點[9]。

本次研究發現，D組患者完全緩解的時間明顯長于L組，差異有統計學意義，兩組患者完全緩解率差異無統計學意義。結果表明，相比ATRA或ATO單藥誘導，二者聯合誘導緩解治療有助于促進急性早幼粒細胞白血病患者更快地達到完全緩解。此外，本研究顯示，D組患者肝功能異常的發生率低于L組；兩組患者開始發生肝功能異常的時間差異無統計學意義；D組患者中、重度肝功能異常率明顯低于L組。結果表明，相比ATRA或ATO單藥誘導，二者聯合誘導會導致急性早幼粒細胞白血病患者發生肝功能異常的風險提高，加重患者肝臟毒性，使得患者肝損傷的程度較重。本研究結果顯示，D組肝功能異常的患者AST與ALT檢測異常的峰值均低于L組，并且其AST及ALT異常率均低于L組，而兩組肝功能異常患者的ALP、TB及GCT異常率無明顯差異。結果表明，相比ALP、TB及GCT，AST與ALT可能是評估急性早幼粒細胞白血病患者誘導緩解過程中肝功能異常的敏感指標。

綜上所述，相比ATRA或ATO單藥誘導，二者聯合誘導對急性早幼粒細胞白血病患者達完全緩解的時間較短，可能會引起患者肝功能異常，加重肝臟毒性。因此，治療期間需嚴密監測患者肝功能的情況，及時采取相應的保肝治療。