子癇前期孕婦血清Hcy、Cys C、UmAlb、VEGF、PLGF水平及其與病情嚴(yán)重程度的相關(guān)性＊

龔源 張燕 劉愛勝 崔普芳 鐘偉傳 凌秀婷

子癇前期（preeclampsia，PE）指妊娠前血壓正常的婦女在妊娠20周后出現(xiàn)高血壓、尿蛋白、水腫及頭痛等臨床癥狀，為妊娠期特有的一種疾病，其發(fā)病率為3%～5%，且約15%的早產(chǎn)也是由PE所引起的，是孕產(chǎn)婦死亡的主要原因之一[1-2]。PE病因及發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，目前公認(rèn)PE是由缺血缺氧（胎盤）學(xué)說、血管活性成分比例失衡、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷及免疫系統(tǒng)紊亂等多種機(jī)制共同作用所引起孕婦多系統(tǒng)功能紊亂及心、肝、腎等多臟器損害，從而可導(dǎo)致其多種血清相關(guān)標(biāo)記物水平出現(xiàn)異常[3-5]。為此，本研究對(duì)PE和健康非PE孕婦血清中同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、胱抑素 C（cystatin C，Cys C）、尿微量白蛋白（urine microalbumin，UmAlb）、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF） 及 胎 盤 生 長 因 子（placental growth factor，PLGF）水平進(jìn)行了對(duì)比分析，并探討其與PE病情嚴(yán)重程度相關(guān)性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年3月-2020年12月在深圳市龍華區(qū)人民醫(yī)院婦產(chǎn)中心就診并確診為PE孕婦87例為PE組，選取同期健康孕婦120例為對(duì)照組，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）PE組符合文獻(xiàn)[6]《妊娠期高血壓疾病診治指南（2015）》中PE診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）孕周≥20周；（3）有規(guī)律產(chǎn)檢和資料完整；（4）單胎孕婦；（5）自愿并積極配合。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有實(shí)質(zhì)器官性、免疫性及血液性等基礎(chǔ)疾病孕婦；（2）伴有慢性高血壓、心臟病、肝病、腎病及糖尿病；（3）甲狀腺功能異常；（4）有免疫治療史。PE組輕度48例，重度39例[輕、重度子癇分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：血壓持續(xù)在 140～160/90～140 mmHg，并且尿蛋白（1+）為輕度，若血壓持續(xù)升高≥160/110 mmHg，出現(xiàn)尿蛋白（3+），并有明顯的頭痛頭暈、嘔吐等癥狀為重度]；年齡23～49歲，平均（32.56±8.91）歲；孕周20～29周，平均（25.02±3.18）周。對(duì)照組年齡22～50歲，平均（33.07±9.78）歲；孕周21～30周，平均（25.73±3.65）周。兩組年齡、孕周等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。患者及家屬知情同意本研究，研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 儀器及試劑

AE275全自動(dòng)酶免分析儀（深圳愛康科技公司）；AU5800全 自 生 化分析儀、Hcy、Cys C及UmAlb試劑盒（美國Backman公司）；VEGF和PLGF試劑盒（上海臻科生物科技公司）。

1.3 方法

采集空腹靜脈血5～6 ml于無抗凝劑的干燥管內(nèi)，室溫靜置30 min后分離血清。Hcy、Cys C及UmAlb水平采用AU5800全自生化分析儀進(jìn)行分析，VEGF和PLGF水平采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法進(jìn)行檢測。所有操作嚴(yán)格按儀器和試劑盒說明書要求進(jìn)行，專人負(fù)責(zé)檢測，成批次分析，確保結(jié)果的準(zhǔn)確性和可比性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析和處理，計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，相關(guān)性采用Spearman分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組 Hcy、Cys C、UmAlb、VEGF 及 PLGF 水平比較

PE組孕婦血清中Hcy、Cys C、UmAlb及VEGF水平明顯高于對(duì)照組，而PLGF水平明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組Hcy、Cys C、UmAlb、VEGF及PLGF水平比較（±s）

表1 兩組Hcy、Cys C、UmAlb、VEGF及PLGF水平比較（±s）

組別 Hcy（μmol/L） Cys C（mg/L） UmAlb（mg/L） VEGF（pg/ml） PLGF（pg/ml）PE 組（n=87） 15.06±4.79 1.42±0.38 17.20±5.13 6.12±1.30 128.13±35.27對(duì)照組（n=120） 8.37±2.51 0.74±0.25 3.04±0.82 2.68±0.75 260.52±59.04 t值 6.015 8 7.219 0 18.062 1 9.212 8 6.702 0 P 值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.2 不同嚴(yán)重程度 PE 孕婦 Hcy、Cys C、UmAlb、VEGF及PLGF水平比較

重度PE組孕婦血清中Hcy、Cys C、UmAlb及VEGF水平明顯高于輕度PE組，而PLGF水平明顯低于輕度PE組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 不同嚴(yán)重程度PE孕婦Hcy、Cys C、UmAlb、VEGF及PLGF水平比較（±s）

表2 不同嚴(yán)重程度PE孕婦Hcy、Cys C、UmAlb、VEGF及PLGF水平比較（±s）

組別 Hcy（μmol/L） Cys C（mg/L） UmAlb（mg/L） VEGF（pg/ml） PLGF（pg/ml）輕度PE組（n=48） 12.62±3.25 1.07±0.31 9.08±2.57 3.95±1.02 179.51±42.68重度PE組（n=39） 18.06±5.93 1.85±0.52 27.19±8.36 8.79±1.64 64.89±15.34 t值 4.958 2 5.374 2 10.364 1 7.920 5 8.240 9 P 值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.3 相關(guān)性分析

經(jīng)Spearman相關(guān)性分析，PE組孕婦血清中Hcy、Cys C、UmAlb及VEGF水平與病情嚴(yán)重程度呈 正 相 關(guān)（r=0.615 4、0.672 1、0.794 7、0.721 0，P＜0.05）， 而 PLGF 水 平 呈 負(fù) 相 關(guān)（r=-0.590 2，P＜0.05）。

3 討論

PE是女性妊娠20周后所新發(fā)的一種以高血壓和蛋白尿?yàn)橹饕R床特征，并伴有惡心嘔吐、水腫、眼花、頭痛及上腹疼痛等癥狀的多系統(tǒng)功能紊亂性疾病，輕者可導(dǎo)致胎兒生長受限、早產(chǎn)及孕產(chǎn)婦抽搐或昏迷，重者可導(dǎo)致孕產(chǎn)婦及胎兒死亡，并可增加母嬰日后患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[7-8]。PE主要病理變化為血管內(nèi)皮細(xì)胞損害、全身細(xì)小動(dòng)脈痙攣，各系統(tǒng)灌流減少，從而導(dǎo)致多器官損傷，嚴(yán)重威脅母嬰健康，且PE發(fā)病早、病情變化快，嚴(yán)重?fù)p害肝、腎等靶器官，且圍生兒病死率高。因此，早診斷、早治療對(duì)降低PE并發(fā)癥及病死率顯得十分重要。

Hcy是人體內(nèi)一種含硫氨基酸，當(dāng)其代謝過程中酶缺陷和/或葉酸（FA）及B族維生素缺乏時(shí)，其水平可明顯升高。有研究表明，Hcy水平升高除可促使血管壁彈性纖維溶解，抑制纖溶酶原與纖維蛋白的結(jié)合及抑制和降解內(nèi)源性NO，促進(jìn)內(nèi)皮素合成分泌，影響血管舒張外，還可通過增強(qiáng)低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的自身氧化而影響脂質(zhì)代謝，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損害，從而誘發(fā)PE的發(fā)生[9-10]。Cys C是一種由122個(gè)氨基酸構(gòu)成的小分子堿性非糖化蛋白質(zhì)，其分泌及排泄不受任何外來因素影響，是監(jiān)測腎功能早期損害的敏感指標(biāo)[11-13]。UmAlb是腎小球病變?cè)缙谠\斷的重要指標(biāo)之一，腎小球輕微損傷可引起UmAlb明顯升高[14]。有研究表明，腎臟是PE最常累及的臟器，可引起腎小球毛細(xì)血管通透性增高，導(dǎo)致尿蛋白[11-13]。本研究結(jié)果顯示，PE孕婦Hcy、Cys C及UmAlb水平明顯高于健康非PE孕婦，且隨病情的加重而升高，這表明Hcy水平改變可能與PE的發(fā)生和發(fā)展有密切關(guān)系，而Cys C及UmAlb水平改變說明PE孕婦的腎臟受到不同程度的損害。因此，加強(qiáng)Hcy、Cys C及UmAlb水平監(jiān)測對(duì)PE及早診斷、病情判斷及治療具有重要的臨床意義。

VEGF是一種重要的血管因子，在血管形成、腫瘤生長和發(fā)展、胎盤血管修復(fù)過程及動(dòng)脈粥樣硬化等方面發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用。有研究表明，PE孕婦由于胎盤缺血、缺氧，導(dǎo)致其細(xì)胞凋亡、壞死，從而導(dǎo)致VEGF水平升高，且隨著血管損傷程度的加重而隨之升高，而VEGF水平的升高，進(jìn)一步促進(jìn)血管形成，加重病情[3，15-16]。本研究結(jié)果顯示，PE孕婦VEGF水平明顯升高，且與病情嚴(yán)重程度有關(guān)，這除了可能與VEGF可促進(jìn)纖溶酶原激活物和其蛋白質(zhì)分解酶的釋放，降解毛細(xì)血管基底膜，誘導(dǎo)新生血管形成有關(guān)外，還可能與其通過VEGF/VEGFR2所介導(dǎo)的信號(hào)通路調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移、存活，引起血管通透性的改變，控制血管的新生有關(guān)。

PLGF是一種由胎盤合體滋養(yǎng)層細(xì)胞合成的促血管生成因子，對(duì)滋養(yǎng)層細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞有獨(dú)特的調(diào)節(jié)作用，能促進(jìn)新生血管生成，與PE的發(fā)生密切相關(guān)[17]。有研究表明，PE孕婦胎盤絨毛由于擁擠而使合體滋養(yǎng)層細(xì)胞缺血、缺氧，導(dǎo)致PLGF水平顯著降低[18-20]。本研究結(jié)果顯示，PE孕婦PLGF水平明顯低于健康非PE孕婦，且重度組低于輕度組（P＜0.05），這可能與PLGF結(jié)合其配體后介導(dǎo)內(nèi)皮與基質(zhì)細(xì)胞，促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞增殖、分化，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移及抗內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，并增加血管通透性和低濃度VEGF的生物學(xué)活性有關(guān)。此外，結(jié)果還顯示，PE孕婦Hcy、Cys C、UmAlb、VEGF及PLGF水平與病情嚴(yán)重程度分級(jí)存在一定的相關(guān)性，這可能與維持血管內(nèi)皮細(xì)胞功能平衡的多種因素互相作用失衡有關(guān)。

綜上所述，PE孕婦 Hcy、Cys C、UmAlb及VEGF水平明顯升高，而PLGF水平明顯降低，且與病情嚴(yán)重程度分級(jí)有關(guān)。因此，加強(qiáng)上述生化指標(biāo)水平監(jiān)測對(duì)PE的早期診斷、病情判斷、治療及發(fā)病機(jī)制的研究有重要的參考價(jià)值。