氨甲環(huán)酸聯(lián)合醫(yī)用黃褐斑貼敷料治療黃褐斑的療效觀察

崔曉美，吳曉琰，姚曉東，朱文艷，付木蘭

（南通大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)美容科，江蘇 南通，226001）

黃褐斑是一種面部色素障礙性皮膚病，多發(fā)于中青年女性，亦可見于中年男性，以長期戶外工作者常見[1-2]。黃褐斑的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，目前認(rèn)為主要有以下方面：黑素細(xì)胞的異常活化；真皮和表皮黑色素和黑素小體的聚集；肥大細(xì)胞計(jì)數(shù)增加；日光性彈力組織變性；基底膜改變；血管化增加[3]。外用藥物、化學(xué)剝脫、口服藥物以及光電治療都是黃褐斑的常用治療方法[4-5]。其中，氨甲環(huán)酸、維生素C、熊果苷等藥物在臨床取得了較確切的療效[3，9，13]。黃褐斑治療手段繁多，如何采用最精簡的治療方法取得較好的療效，是我們值得研究與思考的問題。

1 資料和方法

1.1 研究對象

本研究參照2021年版《中國黃褐斑診療專家共識》[6]，納入在2020年1月-2021年1月期間于南通大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)美容科就診并診斷為黃褐斑的患者90例，均為女性，年齡28～49歲，平均（35.7±5.3）歲，病程4個(gè)月～10年，平均（2.5±2.1）年。入選病例皮損主要分布于面頰、前額；皮損面積范圍在15%～50%；活動(dòng)期病例22例，穩(wěn)定期病例68例；單純色素型47例，色素合并血管型43例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

本研究參考2021年中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會皮膚性病專業(yè)委員會色素病學(xué)組擬定標(biāo)準(zhǔn)：①患者病史；②典型臨床表現(xiàn)：對稱分布于面頰、前額及下頜深淺不一、邊界不清的淡褐色或深褐色斑片；③并排除其他疾病引起的色素沉著；④聯(lián)合玻片壓診、Wood燈等無創(chuàng)檢測技術(shù)可進(jìn)一步分期、分型。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①患者知情同意；②凝血功能檢查正常；③符合2021年版《中國黃褐斑診療專家共識》[6]的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 排除條件

①3個(gè)月內(nèi)曾接受過黃褐斑治療的患者；②孕婦或哺乳期婦女；③凝血功能障礙者；④對氨甲環(huán)酸藥物成分過敏者；⑤面部有皮炎、感染灶等皮損；⑥其他。

1.5 治療方法

氨甲環(huán)酸組：單獨(dú)使用氨甲環(huán)酸片劑口服（妥塞敏，250 mg/片，日本第一制藥公司），每日兩次，共治療16周。

敷貼組：單獨(dú)使用皙毓黃褐斑貼敷料（江蘇朗沁科技有限公司，產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)編號：蘇鎮(zhèn)械備20180206號），外敷于患處，每次20分鐘，前2周每日1片，第3周開始，隔日一片。

聯(lián)合組：結(jié)合以上兩種治療方法，即以皙毓黃褐斑貼敷料聯(lián)合氨甲環(huán)酸片劑口服，共治療16周。

1.6 觀察指標(biāo)

在治療結(jié)束后，參考以下標(biāo)準(zhǔn)對三組患者進(jìn)行療效和癥狀的評分，并在治療結(jié)束6個(gè)月后進(jìn)行一次隨訪，并再次進(jìn)行癥狀評分。

（1）醫(yī)生整體評價(jià)（physician′sglobal assessment，PGA）：根據(jù)色斑治療后殘留情況，計(jì)為0～ 6分：完全清除（100%）或僅殘留極少的色素沉著記為0分，基本被清除（≥ 90%）記為1分，明顯改善（75%～ 89%）記為2分，中度改善（50%～ 74%）記為3分，輕度改善（25%～ 49%）記為4分，無改善（＜ 25%）記為5分，較治療前加重記為6分。

（2）黃褐斑面積和嚴(yán)重指數(shù)（melasma area and severity index，MASI）評分：按黃褐斑的面積、顏色深度和顏色均勻性進(jìn)行定量。MASI=前額［0.3A（DH）］右面頰［0.3A（D）］左面頰［0.3A（DH）］下頜［0.1A（D）］。根據(jù)色素斑累及以上4個(gè)區(qū)域面積的百分比，分別計(jì)分（A）：＜ 10%記為1分，10%～ 29%記為2分，30%～ 49%記為3分，50%～ 69%記為4分，70%～ 89%記為5分，90%～ 100%記為6分。顏色深度（D）和均勻性（H）評分，計(jì)為0～ 4分：無記為0分，輕微記為1分，中度記為2分，明顯記為3分，最大限度為4分。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行研究數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)表示，統(tǒng)計(jì)前先比較方差齊性，采用單因素方差分析(One way ANO -VA)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不良反應(yīng)

治療期間，治療組與對照組各有一位患者經(jīng)量顯著減少，囑經(jīng)期停藥，未影響后續(xù)治療。

2.2 醫(yī)生整體評價(jià)(physician′s global assessment,PGA)

三組研究對象在經(jīng)過16周的治療后，皮損均有一定程度的改善，但氨甲環(huán)酸口服聯(lián)合黃褐斑敷貼外用的聯(lián)合組療效更為顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

2.3 黃褐斑面積和嚴(yán)重指數(shù)(melasma area and severity index,MASI)評分對比

三組研究對象經(jīng)過治療后，皮損均有一定程度的改善，其中氨甲環(huán)酸口服聯(lián)合黃褐斑敷貼外用的聯(lián)合組皮損面積、皮損顏色、下降指數(shù)均比單一的氨甲環(huán)酸組和敷貼組下降明顯，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，進(jìn)一步說明聯(lián)合組在治療后，癥狀改善優(yōu)于單一治療組。見表2。

表1 三組患者治療后PGA 評分

表2 三組患者治療前后MASI 評分對比

2.4 治療后6個(gè)月隨訪時(shí)MASI評分

治療后6個(gè)月，對患者進(jìn)行隨訪觀察研究，三組MASI 評分均有小幅度上升，聯(lián)合組的上升指數(shù)更小，提示聯(lián)合組比單一治療組皮損反彈少，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)，見表3。

表3 三組患者治療后與隨訪時(shí)MASI 評分對比

2.5 聯(lián)合組典型案例見圖1、圖2

圖1 典型案例1

圖2 典型案例2

3 討論

黃褐斑多見于中青年女性，是一種面部色素障礙性皮膚病，其影響美觀，對我們的生活質(zhì)量也有著一定程度的影響。黃褐斑通常被認(rèn)為與雌激素水平以及先天遺傳因素有關(guān)。雖然這兩個(gè)因素確實(shí)會導(dǎo)致這種獲得性色素障礙，但最新進(jìn)的研究為黃褐斑的病理生理學(xué)的復(fù)雜謎題帶來了新的思路。Passeron,T 等人提出黃褐斑可能是一種影響基因易感個(gè)體的光老化性皮膚病[7]。Kwon,SH 與Artzi,O 也認(rèn)為黃褐斑可能不僅是黑色素細(xì)胞的疾病，而且是一種光老化的皮膚疾病。他們通過黃褐斑的組織病理學(xué)表現(xiàn)來推測黃褐斑是一種光老化疾病[3、8]。目前研究認(rèn)為，黃褐斑的發(fā)病機(jī)制主要有：黑素細(xì)胞的異常活化，真皮和表皮黑色素和黑素小體的聚集，肥大細(xì)胞計(jì)數(shù)增加，日光性彈力組織變性，基底膜改變，血管化增加[3]。

黃褐斑的治療方法很多，包括：局部用藥、系統(tǒng)用藥、化學(xué)剝脫治療、物理治療，以及中醫(yī)中藥治療。系統(tǒng)用藥包括：氨甲環(huán)酸、原花青素、谷胱甘肽等；局部用藥包括：氨甲環(huán)酸、氫醌、A酸－氫醌偶合物、半胱胺、寡肽等；化學(xué)剝脫治療包括：水楊酸、Jessner 溶液、乙醇酸、乳酸等；物理治療包括：超聲促滲、Q 開關(guān)激光、強(qiáng)脈沖光、皮秒激光、單極射頻等[5、9]。Sarkar,R 等人提出：使用防曬霜12周后黃褐斑均有客觀和主觀改善，使用防曬霜顯著改善了黃褐斑患者的生活質(zhì)量，也進(jìn)一步說明黃褐斑是一種光老化皮膚疾病[10]。非剝脫性點(diǎn)陣激光采用局灶性加熱原理，用于痤瘡、瘢痕、黃褐斑等面部淺表性皮膚疾病的治療。有研究顯示其對黃褐斑也有一定的療效[11]。Zhang,Yanan 等人進(jìn)行了一項(xiàng)包括9組隨機(jī)對照試驗(yàn)，共納入346例患者的薈萃分析，評估激光復(fù)合療法對黃褐斑的有效性和安全性。結(jié)果顯示：激光復(fù)合療法可以改善黃褐斑的面積和嚴(yán)重程度，其有效性較單獨(dú)的激光治療和藥物治療高，并且具有較穩(wěn)定的安全性[12]。

對于氨甲環(huán)酸口服治療，患者依從性較高，而且其在臨床有較為確切的療效。Pomerantz,Hyemin 利用動(dòng)態(tài)光學(xué)相干斷層掃描技術(shù)，研究口服氨甲環(huán)酸對黃褐斑皮膚血管特征的影響。對6例中重度黃褐斑患者面部受黃褐斑影響區(qū)域和未受黃褐斑影響區(qū)域進(jìn)行動(dòng)態(tài)光學(xué)相干斷層掃描，其中3人在開始口服氨甲環(huán)酸后的3個(gè)月內(nèi)進(jìn)行了掃描，并在隨訪時(shí)進(jìn)行了掃描。對照組比較黃褐斑與正常皮膚在不同皮膚深度和血管直徑處的血流?？诜奔篆h(huán)酸組比較黃褐斑和正常皮膚之間的血流量和直徑的百分比變化。結(jié)果提示：黃褐斑皮膚真皮血流和血管直徑均大于正常皮膚，口服氨甲環(huán)酸降低了黃褐斑和正常皮膚的真皮血流，但在黃褐斑處減少更為顯著[13]。醫(yī)用黃褐斑貼敷料通過透皮吸收因子技術(shù)，使其成分維生素C、熊果苷、氨甲環(huán)酸能夠較好被皮膚吸收，從而達(dá)到抗氧化、抑制酪氨酸酶活性、促進(jìn)色素代謝及分解的作用。Artzi,O根據(jù)前文中黃褐斑的六個(gè)發(fā)病機(jī)制劃分治療方式，得出結(jié)論：黃褐斑的病理生理是多因素的，導(dǎo)致治療耐藥性和高復(fù)發(fā)率[3]。為了最大限度地提高治療效果，在理想的情況下，應(yīng)該在治療方案中充分考慮并整合以上病理機(jī)制。我們將氨甲環(huán)酸與醫(yī)用黃褐斑貼敷料聯(lián)合治療，取得了較好的臨床療效，患者接受度及配合度較高，不良反應(yīng)少，復(fù)發(fā)率低，值得臨床推廣。